הזדקנות קוצבת את זמננו עלי אדמות. איך יראו חיינו ללא הזדקנות? ואיך יראו ההיסטוריה והתרבות האנושית? קשה אפילו לדמיין. אבל עם גידול הידע האנושי והתפתחות הטכנולוגיה, יתכן שלא נצטרך. אנחנו רגילים לחשוב על ההזדקנות כעל רחוב חד-סטרי שמוביל לגורל בלתי-נמנע. אבל גילויים מדעיים מעמידים את התפיסה הזאת בסימן שאלה. האם נוכל בקרוב לשלוח יד ולקחת גם מעץ החיים? אם כן, הרי שלא היה בכל ההיסטוריה האנושית שינוי שראוי יותר להיקרא "שינוי סדרי בראשית".
ההישגים הכבירים של המחקר הביו-רפואי, כמו למשל גילוי האנטיביוטיקה, יצרו תחושה קולקטיבית שזה רק עניין של זמן עד שהמדע והטכנולוגיה יביסו את כל המחלות. הזדקנות מוכרת כגורם הסיכון העיקרי לרוב המחלות, ולכן ניתן היה לצפות שחקר ההזדקנות יתפוס את מרכז הבמה. אבל עד ממש לאחרונה, המחקר הביו-רפואי באקדמיה וכן תעשיית הפארמה התעלמו לחלוטין מהזדקנות והפנו את כל משאביהם לטובת מציאת מרפא למחלות ספציפיות, כמו סרטן ואלצהיימר, שעלות המחקר שלהן נאמדת בטריליוני דולרים במצטבר. בניגוד לכל אותן מחלות, המשפיעות בצורה שלילית על איבר או מערכת איברים אחת, בזמן מסוים ובקרב פרטים מסוימים, הזדקנות משפיעה בצורה שלילית על כל מערכות האיברים ומנגנוני החיים בעת ובעונה אחת, כל זמן ואצל כולם. היא נתפסת על כן כתופעה "נורמלית" ו"בלתי נמנעת", ואילו המחלות נתפסות כסטייה שיש לתקנה. למרבה האירוניה, תכונה זו שבעטייה ההזדקנות מהווה את אם כל הרוע, הסיטה ממנה את הזרקור המדעי. בנוסף יצא לחקר ההזדקנות שם רע כי טעו לראות בו המשך ישיר של החיפוש השרלטני אחר "מעיין הנעורים".
השאיפה האנושית לנעורי עד, אשר מגולמת בסיפור הכתוב הראשון, סיפור גילגמש, חזרה והופיעה בצורות שונות לאורך ההיסטוריה. היום המדע מנסה את כוחו איפה שדורות של מיסטיקנים נכשלו. חקר התהליכים הביולוגיים של ההזדקנות נקרא ביוגרונטולוגיה. ראשיתה של הביוגורונטולוגיה במאה ה-19 והיא נמצאת בצמיחה מתמדת כשדה מחקר. לא מדובר בדיסציפלינה אוטונומית, אלא בשדה מחקר אינטרדיסציפלינרי ששואב מביולוגיה מולקולרית, גנטיקה, ביוכימיה, ביופיזיקה, רפואה והנדסה. ביוגרונטולוגיה לא נועדה כחיפוש אחר מעיין הנעורים, אלא כמסגרת לחקור ולהבין את תהליך ההזדקנות. למרבה ההפתעה מתגלים מספר הולך וגדל של אמצעים לעכב את ההזדקנות ולהאריך את משך החיים של חיות מודל שונות, החל משמרים וכלה בעכברים. אם לא די בכך, מסתבר גם שהרבה מההיבטים של ההזדקנות שלהם הם הפיכים בתנאי מעבדה. האם אפשר יהיה לתרגם את הממצאים האלה לטיפולים רפואיים? יש סיבות טובות לחשוב שכן. הרבה ממה שידוע לנו על הביולוגיה האנושית ורפואה מגיע ממחקרים בחיות מודל.
משהסתמן הפוטנציאל הרפואי של הביוגרונטולוגיה, תעשייה חדשה החלה להתהוות. Longevity biotech (להלן לונגביטי) כפי שמכנים אותה (המונח הקליט Anti-aging כבר מזוהה עם תעשיית הקוסמטיקה הידועה לשמצה) תפחה בתוך כמה שנים למיליארדי דולרים, אבל רוב היוזמות בתחום עדיין נחשבות ל-moonshots ובקרב הציבור הרחב מעטים שמעו עליהן. כל זה ישתנה עם הגעתן של התוצאות המוחשיות הראשונות. או אז יחל שינוי תודעתי עמוק, ובמהרה הרעיון של עולם ללא הזדקנות יהפוך ממדע בדיוני דיסטופי לבשורה הגדולה ביותר של המדע המודרני.
"גם מעץ החיים" הוא בלוג בשפה העברית שדן בהיבטים מדעיים וחברתיים של ביוגרונטולוגיה. הבלוג מכיל פוסטים מבואיים ודיוני עומק, וגם ינסה לעקוב אחרי החידושים בתחום, תוך שמירה על נגישות של התוכן לקוראים ללא השכלה בביולוגיה.
הכריש הגרינלנדי (Somniosus microcephalus) הוא שיאן אריכות הימים בקרב בעלי החוליות. יתכן שפרטים של המין הזה ששוחים ממש עכשיו במים הכמעט קפואים של צפון האוקיינוס האטלנטי והצפוני, היו כאן מאז ימי הרנסאנס, לפני כ-500 שנים! כך לפי מחקר שהתפרסם ב-Science בשנת 2016 [1].
הכריש הגרינלנדי הוא מין הכריש השלישי בגודלו, והראשון בגודלו מבין הכרישים הטורפים. הוא מגיע לאורך של 6 מטרים ולמשקל של 1 טון, מעט גדול בממוצע מהעמלץ הלבן. הוא משתייך למשפחת הישנוניים (Somniosidae), שקרויים ככה בשל האופי הזחלני שלהם. ואכן, הכריש הגרינלנדי איטי יותר מכל דג אחר ביחס לגודל שלו, ושוחה במהירות ממוצעת של 1.2 קמ"ש, עם פרצי מהירות בלתי-מרשימים של 2.6 קמ"ש. האיטיות שלו מאפשרת לטפילים לגדול על קרנית העין שלו ולפגוע בראייה שלו עד כדי עיוורון. למרות המגלבות האלה הוא איכשהו מצליח לצוד כלבי ים, שהם חיות די זריזות. אחת ההשערות היא שהוא מתגנב אליהם כשהם ישנים ושכאשר הוא פוער הלוע שלו נוצרת שאיבה שמאפשרת לו ללכוד אותם [2]. בעיניי זה dick move. מניתוח תכולת הבטן שלו התברר שהוא ניזון גם מאייל קורא, אייל צפון, ואפילו מדובי קוטב.
פורטרט של כריש גרינלנדי. תמונת מאגר.
כאמור, לפי המאמר בסיינס הכריש הגרינלנדי חי מאות שנים. איך הגיעו לנתון הזה? הדרך המקובלת לקבוע גיל של דג היא על ידי ספירה של טבעות גדילה שמופיעות כשכבות הסתיידות על הקשקשים או על קוצים שבולטים מהגוף שלו, או על מבנה באוזן הפנימית שנקרא אוטולית' [3]. בגלל שינויים שקשורים בעונות השנה, השכבות האלה מופיעות כטבעות בהירות וכהות כשבוחנים חתך רוחבי של הקשקש/אוטולית' בעזרת מיקרוסקופ, מה שמאפשר להעריך את מספר שנות החיים לפי מספר הטבעות. זו המקבילה הדגית לטבעות בגזע עץ או על שריון של צב. אצל הכריש הגרינלנדי המצב מורכב יותר כיוון שהשלד שלו רך מידי מכדי שאפשר יהיה לראות את הטבעות. לכן, כדי לקבוע את הגיל של הכרישים הגרינלנדיים, החוקרים השתמשו בשיטות רדיומטריות של תיארוך פחמן. זו אותה שיטה שמשתמשים בה כדי לקבוע את גילם של ממצאים ארכיאולוגיים אורגניים, כמו סרט הפשתן שעטף את מגילות ים המלח. נתעכב רגע על איך תיארוך פחמן עובד.
פחמן-14 הוא איזוטופ של פחמן שנוצר באטמוספירה הגבוהה בתגובה של קרינה קוסמית עם אטומי חנקן. פחמן-14 מתאפיין בחוסר יציבות, כלומר הוא מתפרק ספונטנית והופך לחנקן. התהליך הזה של יצירה והתפרקות של פחמן-14 נמצא בשיווי משקל, כך שהרמות היחסיות שלו ושל האיזוטופ השכיח של פחמן – פחמן-12 – באטמוספירה, הן קבועות. צמחים קולטים פחמן ומטמיעים אותו במארג המזון באותו יחס כמו באטמוספירה. במהלך החיים שלו, כל אורגניזם צורך פחמן כדי לבנות תאים ורקמות והיחס הזה נשמר בגוף שלו. ברגע שאורגניזם מת, הוא מפסיק לחדש את הפחמן בגופו והיחס מתחיל להשתנות עקב ההתפרקות של פחמן-14. לפי מדידת יחס האיזוטופים 12/14 והשוואתו ליחס באטמופירה, ובהסתמך על קצב הדעיכה הידוע של פחמן-14, אפשר להעריך מתי האורגניזם מת.
הצרה היא שאנחנו רוצים להעריך מתי הכריש נולד, לא מתי הוא מת. לצורך זה, החוקרים דגמו תאים ממרכז עדשת העין של הכריש. עדשת העין נוצרת בהתפתחות העוברית ולא מתחדשת במהלך החיים, אז יחס האיזוטופים של פחמן באיבר הזה משקף את הזמן שעבר מאז שהכריש היה ברחם.
התפלגות שנת הלידה החזויה של כרישים שנלכדו (ציר X) כפונקציה של אורך הכריש (ציר Y). הערכה סופית בכחול כהה. מתוך [1].
בהתבסס על תיארוך פחמן, החוקרים מצאו כי שני הכרישים הגדולים ביותר שנלכדו הם בני 335 שנים עם שגיאת מדידה של 75 שנים, ו-392 שנים עם שגיאת מדידה של 120 שנים. כלומר, השני הוא בסבירות של 97% מבוגר מ-272 שנים (ובסבירות של 3% מבוגר מ-512), שזה יותר מהשיא הקודם בקרב החולייתנים שעמד על 211 שנים, ששייך לבלנה הגרינלנדית (Balaena mysticetus, מין של לוייתן. האם הסוד הוא לחיות בגרינלנד?) [4]. אם מאמינים לחישוב שלהם, ואם לוקחים בחשבון שזה כנראה לא הפרט הכי זקן בעולם של כריש גרינלנדי, אז זה לא בלתי סביר שישנם כרגע בטבע פרטים בני למעלה מ-500 שנים.
כמובן שאותי מעניין לדעת בעיקר אם אפשר יהיה ללמוד מהכריש הגרינלנדי משהו על הביולוגיה של הזדקנות ואריכות ימים. בעת כתיבת שורות אלה, הספרות המדעית בנושא הזה כמעט אינה קיימת. כיוון שהכריש הגרינלנדי הוא איטי כל כך וחי במים קרים, סביר להניח שהוא גם בעל מטבוליזם איטי. לכן יש קישור טבעי לתיאוריית "קצב החיים" (rate-of-living) של ההזדקנות [5], שהיא תיאוריה מאוד ותיקה (1908) שגורסת שקיים קשר בין קצב חילוף החומרים (מטבוליזם) במנוחה לקצב ההזדקנות. הרעיון שעומד ביסוד של התיאוריה הזאת הוא שמטבוליזם יוצר נזק ברמה המולקולרית, בפרט רדיקלי חמצן, ולכן מטבוליזם איטי גורר יצירת נזק איטית והזדקנות איטית (בהנחה שהזדקנות היא תוצאה של נזק כזה). אולם ממצאים ראשוניים לא מצביעים על קצב מטאבולי חריג למין זה [6]. מעבר לכך, מחקר מ-2007 [7] הראה שהתיאוריית קצב החיים לא מחזיקה מים ושזה למעשה מסת הגוף שמנבאת את משך החיים במיני יונקים וציפורים. הקצב המטבולי קורלטיבי עם המסה ולכן נוצר הבלבול, אבל ניתוח סטטיסטי ריגורוזי מראה שכאשר לוקחים בחשבון את המסה כמשתנה מתערב, הקצב המטבולי כבר לא מנבא את משך החיים.
עובדה מעניינת נוספת היא שהכריש הגרינלנדי ככל הנראה מגיע לבגרות מינית רק בגיל 150. זה מצטרף לגוף הראיות שמראה על קשר חזק בין גיל הבגרות המינית למשך החיים [8] (שמתקיים אפילו בתוך מינים [9]). מחקר מ-2018 [10] שבחן 700 מינים של יונקים וציפורים הראה שזה לא הקצב המטבולי או אפילו המסה שמנבאים את משך החיים של האורגניזם, אלא מספר הנוירונים בקליפת המוח, ושמדד זה מנבא היטב גם את גיל הבגרות המינית (אולי כי למבנה נוירונאלי מורכב לוקח הרבה שנים להתפתח). זה מסביר למה בני אדם חיים כל כך הרבה שנים ביחס למסה שלהם. ככל שידוע לי קליפת המוח של הכריש הגרינלנדי לא נחקרה.
מפאת גודלו, תנאי המחייה הקיצוניים שלו, וקצב ההתרבות האיטי שלו, אי אפשר יהיה לחקור את הכריש הגרינלנדי במעבדה. מה שכן אפשר לעשות ומתבקש מבחינה מחקרית זה לרצף את הדנא שלו. אולי אפשר יהיה ללמוד משהו מתוך השוואת הגנום שלו לזה של קרובי משפחה בעלי משך חיים קצר יותר. בסקירת ספרות שעשיתי מצאתי שבינתיים רק הדנא המיטוכונדיאלי שלו רוצף [11] (דנא מיטוכונדריאלי מהווה חלק קטן מהדנא שנמצא מחוץ לגרעין התא בתוך המיטוכונדריה. הוא מורש מהצד של האם בלבד), ושלא נערכה שום השוואה כזו. אם כן, שאלת אריכות הימים של הכריש הגרינלנדי עודנה פתוחה לגמרי.
בשנת 2016 חיפשתי מעבדה לעשות בה דוקטורט, ואחת השאלות הגדולות שעמדו בפני היתה באיזה תחום להתמקד. ביוגרונטולוגיה היא שדה מחקר רחב עם הרבה היבטים וכיווני חקירה. באותה שנה התפרסם בנייצ'ר המאמר המפורסם של יאן ואן דורסן על סילוק של תאים סנסנטיים בעכברים מזן בר [1], וגם הפרדיגמה של החלפת דם קיבלה תנופה משמעותית [2]. אבל המאמר שהכי עניין אותי התפרסם בג'ורנל Cell ועסק במה שנקרא cellular reprogramming ("תכנות מחדש" של תאים, להלן רפרוגרמינג) בתוך גוף חי (in vivo) [3]. במאמר הזה הראו חוקרים ממעבדתו של חואן קרלוס אספינוזה בלמונטה ממכון סאלק, שרפרוגרמינג לא רק מצעיר תאים בתרבית (דבר שהיה ידוע זה מכבר), אלא גם מצעיר ומאריך את משך החיים של עכברים כשהוא מתבצע בתוך גוף חי. זה היה מלהיב במיוחד כיוון שזו טכנולוגיה שאם היא עובדת אז היא ממש gamechanger, עם פוטנציאל להשיב את הנעורים לעצמות הזדקנות שלי (שאז כבר נשקו ל-30). למרות ההתלהבות הרבה לא הסתייע לי לחקור את התחום הזה בדוקטורט, אבל הטכנולוגיה הזאת נותרה התקווה הגדולה ביותר שלי לנעוריי עד. בשנה האחרונה התפרסמו עוד כמה מחקרים מבטיחים בנושא הזה, ובעקבותם כמה וכמה כתבות צהובות. בנוסף הנושא זוכה לתשומת לב הולכת וגוברת מצד משקיעים (בולט ביניהם ג'ף בזוס), כך שזה מאוד timely לכתוב על זה דווקא עכשיו.
אז מה זה רפרוגרמינג? כדי לענות על זה צריך להכיר כמה מושגים. התמיינות היא התהליך בו תא גזע מתבגר ורוחש התמחות/זהות, כלומר הוא הופך לתא מסוג מסויים כמו תא עור או תא שריר. התמיינות מתרחשת במהלך ההתפתחות העוברית אבל גם בבגרות. בתהליך ההתפתחות העוברית, הזיגוטה (תוצר ההפריה של ביצית על ידי זרע), מתחלקת שוב ושוב והעותקים שלה מתמיינים בהדרגה לסוגי תא שונים שמרכיבים את הרקמות והאיברים השונים בגוף. פוטנטיות תאית היא פוטנציאל ההתמיינות שלתא גזע לתאים מסוגים שונים. תאי גזע שמתמיינים במהלך ההתפתחות מאבדים בהדרגה (תוך מעבר בשלבי ביניים) את הפוטנטיות שלהם.
תאי גזע עובריים מול תאי גזע בוגרים (סומטיים). מתוך [4].
התמיינות היא תהליך חד-כיווני בו התא "מתחייב" להחלטה שלו. תא שהתמיין לתא עור לא יוכל להתמיין לתא שריר או לתא עצם וכו'. גם פוטנציאל החלוקה של תא בוגר הוא מוגבל, כלומר הוא יכול להתחלק מספר פעמים וזהו לפני שהוא מת. תאים שמשמרים את הפוטנטיות ואת פוטנציאל החלוקה שלהם לאורך החיים נקראים תאי גזע בוגרים, ולרוב הם יכולים להתמיין למספר סוגי תאים אבל לא לכולם. פוטנטיות מלאה (טוטי-פוטנטיות), היכולת להתמיין לכל סוגי התאים, היא בלעדית לזיגוטה. תאי גזע עובריים הם בעלי פלורי-פוטנטיות, כלומר יכולים להתמיין כמעט לכל סוגי התאים. בשנת 2006 הצליחה קבוצת מחקר בראשיתו של שיניה ימאנאקה מאוניברסיטת קיוטו להשרות פלוריפוטנטיות בתא סומטי בוגר [5]. כלומר, לקחת תא שעבר התמיינות (למשל תא עור) ולהפוך אותו בעזרת מניפולציה מולקולרית לתא גזע פלוריפוטנטי בעל יכולת להתמיין לסוגי תאים רבים. לכן רפרוגרמינג נקרא גם induced pluripotency, או פלוריפוטנטיות מושרית, והתאים שמתקבלים בתהליך הזה נקראים תאי גזע עובריים מושרים.
הצוות של ימאנאקה בעצם הצליח להסיג לאחור את תהליך ההתמיינות. הגילוי של רפרוגרמינג תאי היה פורץ דרך וזיכה את ימאנאקה בפרס נובל לרפואה בשנת 2012. לא בלבד שגילוי זה פתח אופקים חדשים לרפואה רגנרטיבית (ע"י יצירת מקור הספקה בלתי נדלה של תאי גזע עמידים לדחייה חיסונית), אלא הוא גם חשף את אחד מסודות החיים. לפני שנבין מהו סוד החיים הזה ואיך זה קשור להזדקנות, נסביר בקצת יותר פרטים איך מתבצע רפרוגרמינג ואיך זה התגלה.
מה שימאנאקה ושות' הראו הוא שביטוי של 4 גורמי שעתוק (גורמי שעתוק הם גנים ששולטים על ביטוי של הרבה גנים אחרים. הסברתי על ביטוי גנים כאן) בתוך התא מוחק את הזכרון האפיגנטי שלו והופך אותו לפלוריפוטנטי. זכרון אפיגנטי הוא כלל השינויים שחלים בחומר התורשתי בתא שאינם כרוכים בשינוי הדנא עצמו (גם על זה הסברתי כאן). הזהות של התא, כתא עור למשל, היא חלק מהזכרון האפיגנטי שלו. 4 גורמי השעתוק שאחראיים על הפעולה הזאת – Oct4 ,Sox2, Klf4, cMyc – ידועים כיום כ"גורמי ימאנאקה", או בראשי תיבות OSKM. מאז התברר שיש שילובים אחרים של גורמי שעתוק שביטויים נותן את אותה התוצאה או תוצאה דומה. בקיצור, רפרוגרמינג = מחיקת הזכרון האפיגנטי בעזרת גורמי שיעתוק.
כדי לגלות את גורמי ימאנאקה, החוקרים השתמשו בטכניקת מעבדה שנקראת העברת גרעין סומטית, שעומדת בבסיסו של תהליך השיבוטהאורגניזמי. זהו התהליך בו יוצרים עותק זהה מבחינה גנטית של אורגניזם שלם. ניסוי השיבוט הראשון התבצע בתאים של צפרדע, אבל הניסוי המפורסם ביותר הוא הניסוי משנת 1996 בו שיבטו את הכבשה דולי [6], שהיתה ליונק המשובט הראשון. כדי לשבט את דולי, הוציאו את הגרעין (איפה שרוב הדנא, הוא החומר התורשתי, נמצא) מתוך תא עטין בוגר של כבשה א' והחדירו אותו במקום הגרעין של תא ביצית של כבשה ב' (לחילופין, איחו את התאים בעזר פולס חשמלי). הביצית הזאת הושתלה חזרה ברחם של כבשה ג', שהרתה כבשה (דולי) שהיא זהה מבחינה גנטית לכבשה א' (כי משם לקוח החומר התורשתי).
תהליך השיבוט על ידי העברת גרעין סומטית. מתוך [7].
הזכרון האפיגנטי של התא מקודד כולו בכרומוזומים שבתוך גרעין התא, שנלקח מכבשה א'. הכרומוזומים של כבשה א', שנשא את הזכרון האפיגנטי של תא עטין בוגר, עברו רפרוגרמינג בתוך הביצית של כבשה ב'. בעקבות ההשתלה, הכרומוזום "שכח" שהוא שייך לתא בוגר וחשב שהוא שייך לתא ביצית (מופרית). המשמעות של זה היא שבתוך הציטופלזמה של הביצית של כבשה ב' ישנם גורמים (מולקולות כלשהן) שהשרו רפרוגרמינג בכרומוזום השתול. ימאנאקה זיהה שכאן טמון המפתח להבנה של רפרוגרמינג. בתהליך מפרך של אלימינציה, הצליח הצוות שלו לבודד את ארבעת הגורמים לעיל שהם הכרחיים ומספיקים כדי להשרות רפרוגרמינג לתא גזע פלוריפוטנטי. זה עוקף את הצורך בפרוצדורה המורכבת של העברת גרעין.
ומה הקשר להזדקנות? בניגוד לשמועות שאפפו את המקרה של דולי, כבשים שמגיעות לעולם בתהליך של שיבוט גנטי אינן מראות סימנים של הזדקנות מוקדמת. אי אפשר להבדיל בינן לבין כבשים שנולדו בתהליך טבעי של הפרייה. מכאן שהגיל של הגרעין שתרמה כבשה א', שנלקח מתא סומטי בוגר, עבר איפוס. כלומר, מחיקת הזכרון האפיגנטי מחקה גם את סממני ההזדקנות!
האם הגיל של תא גזע פלוריפוטנטי מושרה מתאפס כפי שקורה עקב העברת גרעין? באחד המחקרים המוקדמים בנושא, בשנת 2011, הצליחו החוקרים להשרות רפרוגרמינג בעזרת גורמי ימאנאקה בתאי סיב שנלקחו מסנטנריאנים (אנשים שעברו את גיל 100) [8]. לאחר מכן, תאי הגזע שהתקבלו מוינו שוב לתאי סיב. החוקרים השוו תאים אלה לתאי סיב שמוינו מתאי גזע עובריים (כלומר צעירים). הם בחנו מספר סממנים של הזדקנות, כמו פרופיל ביטוי הגנים של התאים, עקת חמצון ומורפולוגיה ומטבוליזם של המיטוכונדריה. לא נמצא הבדל מבחינת סממנים של הזדקנות בין תאים שמקורם בסנטנריאנים לבין תאים ממקור עוברי. כלומר, השראת רפרוגרמינג ומיון מחדש הצעירו את התאים הזקנים, לפחות במדדים שהניסוי בחן. בהמשך, השיגו תוצאות דומות אפילו בתאים מסופר-סנטנריאנים (אנשים שעברו את גיל 110) [9].
עכשיו אסביר למה קראתי "סוד החיים". בני אדם יכולים להעמיד צאצאים רק אחרי שהגיעו לבגרות וגם שנים רבות לאחר מכן. בנקודת זמן זאת, הם כבר הזדקנו במידה מסויימת, ואילו הצאצאים שמתפתחים מתאי הרבייה שלהם, הם צעירים לגמרי ובעלי תוחלת חיים זהה לזאת של ההורים. אם זה לא היה ככה, הרי שהשושלת שלנו כולה היתה מזדקנת וגוועת. אפשר לחלק את התאים בגוף לתאי הסומה, שמרכיבים את רוב הגוף והם בני תמותה, ולתאי שורת הנבט, תאי הרביה שמהווים שושלת בת אלמוות. כדי להמנע מהורשה של הזדקנות מדור לדור, תאי שורת הנבט חייבים בעת ההפרייה להפטר מסממני ההזדקנות שהצטברו בהם עד גיל הבגרות. הם מוכרחים לאפס את השעון הביולוגי. הראיות כעת מצביעות על כך שזה מתבצע לפחות באופן חלקי על ידי ביטוי של גורמי ימאנאקה (יתכנו גם תהליכים נוספים לא רק בעת ההפרייה אלא גם בהמשך ההתפתחות העוברית [10]), ולכן אפשר לומר שימאנאקה גילה את אחד מסודות החיים. יתכן שצורות חיים רב-תאיות פרימיטיביות יותר שהן בנות אלמוות, כמו ההידרה, מנצלות גם הן מנגנונים של תאי שורת נבט בתאים הסומטיים שלהן [32].
לסיכום (ביניים), רפרוגרמינג הוא תהליך בו תא סומטי בוגר הופך לתא גזע פלוריפוטנטי על ידי מחיקה של הזכרון האפיגנטי (היפוך של תהליך ההתמיינות). אפשר להשרות רפרוגרמינג בעזרת גורמי ימאנאקה (לא רק). ישנן ראיות לכך שתא שעובר רפרוגרמינג מאבד לא רק את הזהות שלו כתא בוגר (כמו תא עטין), אלא גם את סימני ההזדקנות שהוא צבר. כלומר הגיל של התא מוטבע אפיגנטית, ממש כמו הזהות של התא. התהליך הזה מחקה ככל הנראה את תהליך ההפריה, וזהו מנגנון שיכול להסביר איך נמנעת הורשה של הזדקנות מדור לדור.
מחקרים מאוחרים יותר בחנו את ההשפעה של רפרוגרמינג על סממנים נוספים של הזדקנות. הם הראו התחדשות של טלומרים [11], וגם שיפור של מדדים פונקציונליים בתאים שעברו רפרוגרמינג, כמו יכולת אכלוס מחדש של רקמה פגועה [12]. בנוסף, רפרוגרמינג מאפס את השעון המתילומי [13-17]. השעון המתילומי הוא מדד לגיל ביולוגי שמבוסס על דפוס מתילציית דנא. במתילציית דנא מתווספות קבוצות כימיות הנקראות מתיל למולקולת דנא (ראו כאן). בתהליך ההזדקנות, הדנא נעשה יותר ויותר ממותל. הגרסא הראשונה של השעון המתילומי פותחה על ידי סטיב הורוואת' מ-UCLA בשנת 2013 [13], וכיום הוא משמש כמדד חשוב ליעילות של טיפולים נוגדי הזדקנות. לכן הסגה לאחור של השעון היא עדות חזקה להיפוך של הגיל הביולוגי.
גם תאי הבת של התאים שעברו רפרוגרמינג שמרו על תכונות של תא צעיר. סממנים מסויימים היו עמידים יותר ונדרשו מספר מחזורים של חלוקה והתמיינות כדי למחוק אותם [18]. מוטציות בדנא הן דוגמא לסממן של הזדקנות שלא יכול להיות מושפע מרפרוגרמינג כיוון שהמידע על רצף הדנא המקורי אובד במקרה של מוטציה ולא ניתן לשחזר אותו. על החשיבות של מוטציות בתהליך ההזדקנות אני רוצה לדון בפוסט נפרד.
המשמעות העמוקה של הגילויים האלה היא שהמידע על "מה זה להיות תא צעיר וחסר זהות" שמור איכשהו לא רק בתאים של שורת הנבט אלא גם בתאים סומטיים, כמו פקטורי סטינגס של מחשב שהתקינו עליו תוכנות שונות, ותהליך הרפרוגרמינג ניגש למידע הזה ומשחזר אותו (האנלוגיה למחשב מתבקשת לאור זאת שהמילה רפרוגרמינג מושאלת מעולם המחשבים).
עד כאן זה נשמע מאוד מבטיח. מצאנו דרך להצעיר תאים. הגוף שלנו מורכב מתאים. אז בוא נצעיר את התאים כמו שלמדנו ופתרנו את הבעיה! ובכן, יש שני מכשולים שצריך להתגבר עליהם. המכשול הראשון הוא עקרוני יותר. ההזדקנות של הרקמה היא יותר מורכבת מאשר רק ההזדקנות של התאים שמרכיבים אותה, כיוון שהיא כרוכה גם בשינויים בהרכב התאים (כלומר כמה תאים יש מסוג א' וכמה מסוג ב'), ובשינויים מבניים (איפה נמצא כל תא, וגם שינויי של התווך שבו התאים נמצאים). האורגניזם מורכב מרקמות רבות ולכן ההזדקנות שלו אפילו יותר מורכבת. אז צריך לבדוק ולראות אם הצערה של התאים אכן גוררת הצערה של הרקמה. יתכן שבשלבים מתקדמים של זקנה, אחרי שהרקמה עברה שינויים מבניים משמעותיים, הצערה של התאים בלבד לא תציל אותה, וידרשו התערבויות נוספות.
המכשול השני הוא מעשי יותר – לגרום לתאים לעבור רפרוגרמינג ולהתמיין חזרה לסוג התא הנכון בתוך הגוף. תדמיינו שכדי להצעיר לכם את הלב הופכים את התאים שלו לתאי גזע (אתגר משמעותי בפני עצמו כשמדובר במיליארדי תאים במבנה של רקמה, אבל לצורך הפשטות נתעלם מזה), ולאחר מכן הם מתמיינים, במקום לתאי שריר, לתאי עצם, עין וכו'. זה בהחלט לא התוצאה שקיווינו לה, אבל מסתבר שזה בדיוק מה שקורה. ניסויים בעכברים, שהונדסו גנטית כך שאפשר יהיה להשרות רפרוגרמינג בתאים שלהם בעזרת דוקסיציקלין, פיתחו סרטן וטרטומות [19, 20]. טרטומות הם גידולים שמורכבים מסוגי תאים שונים. זה מגעיל כמו שזה נשמע. כמובן שעכברים אלה לא שרדו לאורך זמן. האם אפשר לבצע רפרוגרמינג בתוך גוף חי בצורה בטיחותית?
טרטומות שנוצרו בגוף של עכבר בעקבות רפרוגרמינג. מתוך [20].
זה מחזיר אותי למאמר שציינתי בפתיח [3]. בלמונטה והתלמיד שלו אלחנדרו אוקמפו ביצעו ניסוי בו הם השרו רפרוגרמינג חלקי בתוך גוף חי, על ידי מתן מחזורי של דוקסיציקלין – יומיים כן חמישה ימים לא – החל מגיל 8 שבועות ועד סוף החיים. במינון הזה, העכברים לא פיתחו סרטן או טרטומות. במקום זאת, תוחלת החיים החציונית שלהם גדלה ב-30% ותוחלת החיים המקסימלית ב-20% (בעכברים פרוגרואידים עם מוטציה ב LmnaG608G), והם הראו שיפור ביכולת חידוש רקמות (בעכברים מזן בר). זה היווה הוכחת היתכנות לרפרוגרמינג כטיפול רג'ובנטיבי, וגם הוליד את הקונספט של רפרוגרמינג חלקי/חולף/חלש, שמאז הפך לתחום מחקר חם בפני עצמו. מחקר אחר הראה שמחזור אחד בלבד של רפרוגרמינג מסב לאחור סממנים של הזדקנות בלבלב, כבד, טחול ודם [21]. מחקרים נוספים ממעבדתו של בלמונטה הראה שרפרוגרמינג חלקי עם OSKM של תאים הפטוציטיים של הכבד [22], או של תאי שריר [23], משפרים את יכולת הרגנרציה הטבעית של איברים אלה. כמו כן, הם הראו שטיפול ארוך טווח ברפרוגרמינג חלקי הינו עדיף על טיפול קצר טווח, והוא גם בטיחותי [33].
איור של תוצאות הניסוי הראשון ממעבדתו של בלמונטה [3].
מחקר נוסף [24] בעל פרופיל גבוה יצא ממעבדתו של דייויד סינקלייר באוניברסיטת הרווארד. במחקר זה השתמשו באדנו אסושייטד וירוס (AAV) כדי להחדיר מקטע גנים שיבטא 3 גורמי ימאנאקה (OSK) בתאי גנגליון (תאי עצב של הרשתית) של עכבר. הפרוצדורה הזאת הצליחה לשקם את העצב האופטי של עכברים מפציעה. בנוסף, היא השיבה את כושר הראיה לעכברים זקנים ועכברים שהתעוורו כתוצאה מגלאוקומה, והסבה לאחור את פרופיל ביטוי הגנים שלהם ואת השעון המתילומי.
איור של תוצאות הניסוי ממעבדתו של סינקלייר [24].
רפרוגרמינג חלקי נועד להסיר את הצימוד בין מחיקת זהות התא למחיקת גיל התא, שבא לידי ביטוי ברפרוגרמינג מלא. אם לחזור לאנלוגיה למחשב, רפרוגרמינג מלא משול לפרמוט בכך שהוא משחזר את המצב התחילי של התא (הפקטורי סטינגס של מחשב), בעוד שרפרוגרמינג חלקי משול ללמחוק את הוירוסים ותוכנות הזבל מבלי למחוק את התוכנות החשובות. הכונן באנלוגיה הזאת הוא הכרומוזומים, שהמידע מקודד בהם בצורה של סימנים אפיגנטיים (כמו מתילציה).
רפרוגרמינג חלקי מסב לאחור את ההזדקנות מבלי לגרור אובדן של זהות התא כשמתבצע בתרבית (שמאל) או ליצירה של טרטומות כשמתבצע בתוך גוף חי (ימין). מתוך [31].
מחקרים בתרביות תאים הראו שבעזרת רפרוגרמינג חלקי אכן אפשר להשיג איפוס של הגיל האפיגנטי מבלי למחוק את זהות התא. מעקב אחרי גיל המתילציה של תאי סיב שעברו רפרוגרמינג מצא כי איפוס הגיל קורה בשלב מוקדם של הרפרוגרמינג, לפני איפוס הזהות של התא [25]. המדידות הראו שהגיל המתילומי פוחת בצורה לינארית עד ליום 20 של הטיפול בגורמי ימאנאקה, שבו הוא מתאפס. ההתאפסות של הגיל האפיגנטי מקדימה את התייצבותם של סממני אובדן זהות – עליה ברמות הביטוי של גנים עובריים וירידה בגנים שמאפיינים תאי סיב. מחקר נוסף הראה ירידה של 30 שנים בגיל המתילומי של תאי סיב בעקבות רפרוגרמינג חלקי [26]. המשמעות של זה היא שהשראת רפרוגרמינג ראשית מריצה לאחור את ההזדקנות ורק אז את ההתפתחות. זה מספק תמיכה לא צפויה לתיאוריה הפחות מקובלת שרואה בהזדקנות המשך של תהליך ההתפתחות [27].
ירידה של הגיל האפיגנטי (מתילומי) כפונקציה של משך הרפרוגרמינג, לעומת עליה של גנים עובריים וירידה של גנים פיברובלסטיים. מתוך [25].
כיום נחקרים גם שילובים שונים של גורמי שיעתוק. מחקר אחד הראה היפוך של הגיל האפיגנטי בתאי סחוס וגם שיפור ביכולת הרגנרציה של תאי שריר אנושיים בעקבות רפרוגרמינג חלקי בעזרת 6 גורמי שעתוק (OSKM + LIN28 + NANOG) [28]. מחקר מעניין במיוחד ממכון Calico שבבעלות אלפאבית הראה שתתי קבוצות של גורמי ימאנאקה (שילובים של שנים או שלושה מתוכם) משפיעים בצורה שונה על איפוס הגיל ומחיקת זהות התא [29]. למשל, אם משתמשים ב-OS בלבד מקבלים איפוס גיל דומה לזה שמתקבל מ-OSKM, אבל מחיקת זהות חלקית (54% לפי המדד במאמר). זה מרמז שאולי אפשר להסיר את הצימוד בין מחיקת זהות התא לאיפוס גיל בעזרת שילוב שטרם נודע של גורמי שיעתוק (לא מתוך הסט של ימאנאקה) ללא קשר למינון או עיתוי. סט אלטרנטיבי כזה של גורמי שיעתוק שישיג איפוס של הגיל בלבד הוא הגביע הקדוש של התחום.
אפשר לסכם את השאלות הפתוחות בתחום כך: 1. האם ישנם סממני הזדקנות תאיים שהם עמידים לרפרוגרמינג. 2. האם בעזרת רפרוגרמינג ניתן להסב לאחור את הגיל של הרקמה כולה ולא רק תאים. 3. מהו המינון והעיתוי שבו יש לתת את גורמי הרפרוגרמינג בתוך גוף חי. 4. מהם הסיכונים הכרוכים ברפרוגרמינג בתוך גוף חי ואיך עוקפים אותם. 5. כיצד להחדיר את גורמי השעתוק אל תוך התאים בצורה בטוחה ויעילה. 6. האם קיימים גורמי שיעתוק שהפעלתם מאפסת את הגיל הביולוגי מבלי למחוק את זהות התא. התחום הזה באמת עדיין צעיר, והתשובות לשאלות האלה יכריעו את עתידו.
לסיום, אני רוצה לדון בהשפעה של הגילויים האלה על תעשיית הביוטק. התגליות נערמות בקצב מסחרר ולכן רבים אינם מתמהמהים וממהרים לקפוץ על עגלת הרפרוגרמינג למרות השאלות הרבות שנותרו עדיין ברמת המדע הבסיסי. לאחרונה דווח כי לא פחות משלושה מיליארד דולר הושקעו ב-Altos Labs, חברה מסחרית בעלת פאנל מרשים של מומחים שמתכוונת ליישם שיטות של רפרוגרמינג כטיפול רג'ובנטיבי. אלטוס היא אחת מלפחות 10 חברות, שרובן ממוקמות בקליפורניה, שזו המטרה המוצהרת שלהן [30]. יתכן שגם קאליקו הולכת בכיוון הזה, והראיה לכך היא המאמר שלהם שציינתי קודם. אפשר לומר שהתחום די מתפוצץ. נראה שהפרדיגמה של רפרוגרמינג דוחקת הצידה את המתחרות, קרי סנוליטיקה ועירוי דם צעיר. השיטה הותיקה ביותר לנגוד את תהליך ההזדקנות, הגבלה קלורית, והתכשירים השונים שמחקים הגבלה קלורית, נראים עכשיו פחות אטרקטיביים מפני שהם רק יעכבו את תהליך ההזדקנות ולא יסבו אותו לאחור. אפשר להבין את זה, הרי עיכוב ההזדקנות כבר לא יעזור לרוב המיליארדרים של עמק הסיליקון. מצד שני, תכשירים מדמי הגבלה קלורית כמו מטפורמין כבר קרובים יותר למדף, וקשה להאמין שנדלג על השלב הזה ונקפוץ ישר לרפרוגרמינג.
פעם לפני המון שנים, היו רק אורגניזמים חד-תאיים. האורגניזמים החד-תאיים הראשונים התרבו ככל הנראה בחלוקה סימטרית, כפי שחלק מהם מתרבים עד היום. בחלוקה סימטרית אורגניזם אחד הופך לשני עותקים בלתי ניתנים להבחנה, כך שאי אפשר לומר מי תא האם ומי תא הבת. במצב שהרביה מבוססת על חלוקה סימטרית לא תתכן הזדקנות. לו היתה הזדקנות, היא היתה מורשת מדור לדור, כיוון שאורגניזם זקן אחד היה הופך לשני אורגניזמים זקנים. כתוצאה מכך כל השושלת היתה מזדקנת ולבסוף גוועת. אז במצב הקדמוני שבו יש רק אורגניזמים חד-תאיים שמתרבים בחלוקה סימטרית, אין הזדקנות ולא תתכן הזדקנות. הזדקנות ככל הנראה נכנסה לתמונה עם הופעתם של אורגניזמים רב-תאיים. באורגניזמים אלה קיימת הפרדה בין התאים שמרכיבים את הגוף, שנקראים תאים סומטיים, או פשוט סומה, לבין תאי רבייה, ששייכים לשורת הנבט. הזדקנות של הסומה היא אפשרית כל עוד שורת הנבט לא מזדקנת וכך ההזדקנות לא מורשת מדור לדור. יצורים רב-תאיים שלא קיימת אצלם הפרדה בין שורת הנבט לסומה, כמו ההידרה (Hydra), סוג של צורב שכל תא בגוף שלו יכול להתפתח לאורגניזם שלם, יצורים כאלה לא מראים סימנים של הזדקנות. למרות שישנם גם יצורים חד-תאיים שמתחלקים בחלוקה א-סימטרית (כלומר יש הבחנה בין תא אם לתא בת. למשל בשמרים וגם בחיידקים מסויימים), שמאפשרת הזדקנות של תא האם, משערים שההזדקנות החלה ביצורים רב-תאיים.
אם כן, הזדקנות לא היתה חלק בלתי-נפרד ממארג החיים מאז ומעולם, אלא התפתחה בשלב שבו הופיעו אורגניזמים רב-תאיים. היא לא היתה חייבת להתפתח, והיא גם לא התפתחה אצל כל האורגניזמים (צמחים רבים, ההידרה שציינתי ואפילו יונקים מסויימים לא מראים סימנים של הזדקנות). למעשה עצם ההתפתחות שלה הוא פרדוקסלי. אנחנו יודעים שהברירה הטבעית מעדיפה תכונות שמקנות לפרט כשירות גבוהה (במובן הדרוויניסטי של הצלחה רבייתית), ואילו הזדקנות בהגדרתה כרוכה בירידה בתפקוד באופן שפוגע בכשירות. למה אם כן הזדקנות התפתחה מלכתחילה?
הפרדוקס הזה העסיק את חוקרי האבולוציה בערך מאז ניסוחה של תיאוריית האבולוציה. את התיאוריה האבולוציונית המפורטת הראשונה של ההזדקנות הגה הביולוג הבריטי פיטר מדאוור ב1952 (לימים חתן פרס נובל בזכות תגליות אחרות). מדאוור שאב מרעיונות מוקדמים יותר של של פישר (1930) והלדיין (1941), ששיערו שקיים קשר בין קצב ההזדקנות לבין תמותה טבעית מגורמים חיצוניים [1]. בסביבה טבעית ישנם גורמי סיכון חיצוניים, כמו טורפים, מחלות ותנאים קשים. מהסיכונים החיצוניים האלה נגזר לכל אורגניזם משך חיים סופי טיפוסי, שנקבע לפי התכונות שלו והתכונות של הסביבה שבה הוא חי. עכבר למשל חי בממוצע שנה אחת לפני שהוא נטרף או מת מקור. מכאן נובע אחד העקרונות המרכזיים באבולוציה של ההזדקנות. לפי העקרון הזה, ככל שתכונה מזיקה מופיעה בגיל מאוחר יותר, יש לברירה הטבעית פחות הזדמנות לפעול לסלק אותה. הסיבה היא שברוב המקרים התכונה הזאת לא תופיע כלל, כי האורגניזם ימות קודם לכן בגלל אותם גורמים חיצוניים. אם כן, אפשר לומר שכוח הסלקציה פוחת בהדרגה עם הגיל. כדי לבסס תיאוריה של הזדקנות על העקרון הזה, מדאוור שיער שקיימות מוטציות שהשפעתן השלילית באה לידי ביטוי רק בגיל הרבה יותר מתקדם מגיל המוות הטיפוסי שנובע מגורמים חיצוניים. כיוון שלברירה הטבעית לא היתה הזדמנות לפעול ולסלק את המוטציות האלה מהמאגר הגנטי, הן הלכו והצטברו באוכלוסיה עם הדורות. מוטציות אלה שגורמות לירידה בתפקוד, אבל רק בגיל מתקדם מעבר לגיל המוות הטיפוסי, הן שגורמות להזדקנות לפי התיאוריה של מדאוור. התיאוריה הזאת ידועה כ"תיאוריית הצטברות המוטציות" של ההזדקנות.
חדי העין יכלו לזהות מעגליות סמויה בטענה שאין זקנה בטבע ולכן אין סלקציה נגד זקנה. כל מי שראה נשיונל גאוגרפיק יודע שהאריות מחפשים את הגנו הכי זקן וחלש כדי לבודד אותו מהעדר ולטרוף אותו. לפחות במקרה הזה, גנואים זקנים הם נדירים בדיוק בגלל שהם זקנים ומהווים מטרה נוחה לטורפים. אכן, בסביבה טבעית חלים באורגניזמים רבים שינויים מדידים בפרמטרים שמשפיעים על הכשירות, כמו מהירות, כוח וחדות חושים, באופן שהוא תלוי גיל, ומחקרים באמת הראו שבאוכלוסיות טבעיות, שיעור התמותה גדל עם הגיל, כמצופה. המשמעות של זה היא שכוח הסלקציה אולי יורד עם הגיל, אבל הוא לא יורד ל-0 מספיק מהר בשביל להסביר למה הברירה הטבעית לא פעלה להפטר מהגנים שגורמים להזדקנות. להזדקנות יש תווית מחיר, ומשהו חייב לפצות על זה כדי שהיא תשרוד באבולוציה. אם אי-הזדקנות היתה בחינם, גנואים שלא מזדקנים היו רוכשים יתרון ברור והתכונה הזאת היתה משתלטת.
5 שנים מאוחר יותר, בשנת 1957, הביולוג האבולוציוני האמריקני ג'ורג' וויליאמס הוסיף נדבך לתיאוריה של מדאוור שנועד להסביר למה הזדקנות שורדת ברירה טבעית לא אפסית [1, 2, 3]. הוא שיער שחלק מהתכונות המועילות של כל אורגניזם מצומדות לתכונות מזיקות (כמו הזדקנות, אבל לא רק) בצורה שהאבולוציה לא הצליחה לנתק. מכניסטית, הצימוד יכול להתבסס על גן, או מוטציה בגן, שבנוסף להיותה מזיקה בגיל מאוחר, כמו שמדאוור הציע, היא גם מועילה בגיל צעיר. הוא קרא למצב הזה Antagonistic pleiotropy (להלן AP). הוא טען שכיוון שכוח הברירה הטבעית נחלש עם הגיל, אפילו תועלת מינימלית של אותו גן או מוטציה בגן בגיל צעיר יכול לפצות על עלות גדולה בגיל מבוגר, בראיה כוללת של הברירה הטבעית. לכן המוטציה מקנה יתרון אדפטיבי. כמו החלשות כוח הברירה הטבעית עם הגיל, העקרון של AP הפך לעקרון מנחה חשוב בחשיבה על האבולוציה של ההזדקנות. דוגמא אפשרית ל-AP היא סלולר סנסנס, מנגנון תאי שמגביל התפתחות של סרטן אבל בטווח הארוך נעשה מזיק.
בפוסט קודם ראינו שלפי המיינסטרים המדעי, הזדקנות נובעת מהצטברות של נזק ברמה המולקולרית. כדי לסתור את הצטברות הנזק האורגניזם משלם מעין מס תחזוקה, שהוא העלות האנרגטית של תיקון אותם נזקים. כמובן שכל אורגניזם פועל על משאבים מוגבלים (של אנרגיה שהוא משיג ממזון, כלומר) ולכן הוא צריך לחלק אותם בצורה חכמה בין הפעילויות הפיזיולוגיות השונות שלו. בשנת 1977, טום קירקווד השתמש בעובדה הזאת כדי להכליל את מושג ה-AP של וויליאמס [3]. הוא שיער שהאורגניזם ישקיע בתחזוקה רק במידת הצורך ולא יותר מזה. ומהי מידת הצורך? בדיוק המידה שתביא אותו לגיל שבאופן טיפוסי הוא ימות, בגלל גורמים חיצוניים. כלומר, לא שווה להשקיע בגוף שיחזיק 10 שנים אם ממילא אתה לא צפוי לחיות יותר משנה, כמו במקרה של העכבר. שווה להשקיע רק במידה שתראה תמורה. כדאי להשקיע בתחזוקה כך שהגוף יגיע לגיל שנה במצב טוב, ואת יתר האנרגיה להפנות לטובת פעילויות כמו צמיחה ורביה. העמדת צאצאים נוספים מבטיחה את המשכיות הגנים. לפי ההגיון הזה ההזדקנות התפתחה בגלל שיש משאבים מוגבלים, והסביבה קובעת שיותר משתלם להשקיע אותם ברביה מאשר בקרב נפסד בזקנה. זקנה שממילא לעולם לא תגיע אליה כי יאכל אותך אריה לפני כן או שתחליק באמבטיה. כיוון שהתיאוריה של קירקווד טוענת שהאורגניזם מזניח את התחזוקה של התאים הסומטיים לטובת הפצה של תאי הרביה, היא נקראת תיאוריית Disposable soma (להלן DS). התיאוריה הזאת מחדירה גם את העקרון החשוב של שקלול תמורות (trade-off) לשיח של ביולוגיה אבולוציונית, כשהיא טוענת שקיים שקלול תמורות פיזיולוגי בין תחזוקה לבין צמיחה והתרבות. את ה-AP של וויליאמס אפשר לפרש כשקלול תמורות גנטי. תחת העקרונות האלה אפשר לראות בהזדקנות תוצר לוואי של סלקציה בעד השרדות ורביה בגיל צעיר, שמצומדים אנרגטית וגנטית להזדקנות שקורית בגיל מאוחר יותר.
לתיאוריות של מדאוור, וויליאמס וקירקווד יש הנחה משותפת שהכוח של הברירה הטבעית פוחת עם הגיל. הגילאים בהם הכוח של הברירה הטבעית פחות נקראים גם "צל סלקציה". רק כשתנאי הסביבה משתנים כך שהאיומים החיצוניים פוחתים, מתאפשרים חיים ארוכים שנמשכים אל תוך צל הסלקציה. ב-200 השנים האחרונות תוחלת החיים האנושית גדלה בכ-2.5 שנים בממוצע לכל עשור, בזכות שיפור בתנאי המחייה. עקב כך רוב האנשים חיים מעבר לתוחלת החיים שהיתה להם בתנאים טבעיים, ואל תוך צל הסלקציה. זה מפגיש אותנו עם כל מיני מחלות זקנה, כמו סרטן ואלצהיימר, שלברירה הטבעית לא היתה הזדמנות לסלק. לכן תוחלת החיים הבריאה לא גדלה כמו תוחלת החיים הכללית. גם בעלי חיים שנמצאים בסביבה מוגנת מפתחים סימפטומים של זקנה שהם נדירים בטבע.
דיאגרמה שמתארת את התיאוריות של האבולוציה של ההזדקנות. a. כוח הסלקציה דועך בסביבה טבעית (ירוק) ודועך לאט יותר בסביבה מוגנת (אדום). b. צל סלקציה בגילאים מאוחרים מאפשר למוטציות שמקבלות ביטוי רק בגילאים האלה להצטבר (מדאוור). c. מוטציות שהן טובות בגילאים צעירים אבל מזיקות בגילאים מאוחרים (וויליאמס). d. סלקציה על תחזוקה היא חזקה רק בגילאים מוקדמים (קירקווד). מתוך [1].
שלושת התיאוריות של הביולוגיה אבולציונית של ההזדקנות משלימות זו את זו ופותרות את הפרדוקס של ההזדקנות, מבחינה תיאורטית. ישנם אפילו מודלים מתמטיים, שפותחו על ידי המילטון ומאוחר יותר בריאן צ'רלסוורת', שמראים שההנחות של התיאוריות האלה אכן גוררות התפתחות של הזדקנות. אבל חשוב מכך, יש גם ממצאים אמפיריים שתומכים בתיאוריות האלה. מהטענה שקצב ההזדקנות נקבע לפי סיכונים חיצוניים נגזר שסביבה מוגנת תומכת בעיכוב של ההזדקנות במהלך האבולוציה. מכאן שיצורים שהם יותר מוגנים מטריפה צריכים להזדקן לאט יותר, יחסית. זו פרדיקציה שאפשר לבחון בטבע. ואכן, כשמשווים בעלי חיים שחיים ביבשת לקרובי משפחה שלהם שחיים על איים נטולי טורפים, מוצאים שההזדקנות בקרב שוכני האיים איטית יותר. כמו כן, בעלי חיים שהם מוגנים יותר מטורפים, כמו צבים שמוגנים על ידי השריון שלהם, או פילים ולווייתנים שמוגנים מתוקף המימדים שלהם, או ציפורים שיכולות לברוח בתעופה, נוטים להיות מאריכי ימים לעומת קרובי המשפחה שלהם שהינם פחות מוגנים. בעלי חיים כמו עכברים שהם חשופים מאוד לטריפה הם בעלי תוחלת חיים קצרה מאוד. מין אחד שחי בתנאים של איום מתוזמן ובלתי-נמנע, הקיליפיש, דג שחי בבריכות עונתיות, פיתח הזדקנות מואצת כי ממילא אין לו סיכוי לשרוד ברגע שהבריכה מתייבשת (אם תהיתם איך המין הזה שורד, הפתרון הוא שביצים שלהם שורדות באדמה היבשה ובוקעות עם הגשמים) [3].
התצפיות האלה קצת מריחות מ"קטיף דובדבנים" או באנגלית cherry picking, היינו בחירה סלקטיבית של ראיות שתומכות בהיפותזה שלך. אין דרך שיטתית לבדוק שבעלי חיים מוגנים יותר חיים יותר זמן, כי קשה להגדיר מה זה "מוגן", ויש גם משתנים אחרים כמו גודל (לווייתנים הם גדולים, עכברים קטנים) שיכולים להתערב ולהסביר את משך החיים בפני עצמם. מבחן מדעי יותר להיפותזה היה סדרה של ניסויי ברירה מלאכותית שנעשו בזבובי מחקר על ידי סטירז, זוואן ואחרים. המחקרים האלה, שנתפרשו על פני שנים רבות ועשרות או מאות דורות של זבובים, הראו שזבובים שמגדלים אותם בסביבה עם גורמי סיכון מעטים מסגלים משך חיים ארוך יותר, וההפך [3].
גם קיומו של שקלול תמורות נתמך על ידי ניסויים בזבובים. מייקל רוז, בריאן צ'ארלסוורת' ואחרים הראו שהגבלת הרביה לגילאים מאוחרים יותר מהרגיל יצרה זן של זבובים בעלי תוחלת חיים גבוהה יותר, על חשבון יכולת הרבייה המוקדמת שפחתה. גם סלקציה ישירה על משך החיים האריכה אותו על חשבון רביה מוקדמת. הניסויים האלה מהווים ראיה אמפירית חזקה לקיום של שקלול תמורות פיזיולוגי. מצד שני, ניטש ויכוח מתמשך שמא למוטציה בגן age-1 שמקנה לתולעים עגולות חיים ארוכים פי כמה, יש מחיר במונחים של כשירות (כלומר, חסרון שפוגע בסיכוי ההישרדות שלה). לפחות מחקר אחד טוען שבניסוי בו מאכילים את התולעים לסירוגין (כלומר הן צריכות לעבור תקופות ללא מזון), כפי שאולי קורה בטבע, זן הבר מנצח את הזן המוטנטי בעל משך החיים המוגדל (כלומר משתלט על האוכלוסיה מבחינה מספרית), מה שעשוי להסביר למה הזן המוטנטי לא נפוץ בבר. אבל מחקרים אחרים טענו שאין למוטציה שום השלכות שליליות.
האבולוציה של משך חיים מאזנת בין סלקציה לטובת גורמים שתורמים להצלחה רבייתית (צמיחה מהירה, פוריות), לבין סלקציה לטובת גורמים שנוגדים את המרכיב האינטרינזי של תמותה (מנגנוני בקרת נזקים מולקולריים). במסגרת של תיאוריית ה-AP, שקלולי התמורות שנצפו בניסויי הזבובים מתפרשים כדוגמא לכך שהגנים שמעניקים חיים ארוכים גם מעכבים את הרביה, והאבולוציה לא הצליחה לנתק את שתי התוצאות האלה. במסגרת של תיאוריית ה-DS, ההסבר הוא שהמשאבים שנדרשים לצורך אריכות ימים מושאלים מהמשאבים ששימשו לרביה. יש כאן הנחה שהזדקנות כרוכה בהצטברות של נזק, ולכן יש מחיר אנרגטי לעיכוב ההזדקנות. לכן זוהי תחזית של ה-DS שקצב ההזדקנות תלוי ביעילות ובעצימות של מנגנוני תחזוקה ברמה התאית והמולקולרית. בפוסט אחר עסקתי בשאלה אם הזדקנות היא מתוכנתת או תוצאה של הצטברות של נזקים, אבל מנקודת מבט של מכניזם ולא של אבולוציה. העליתי כמה טיעונים שתומכים בתיאוריה של הצטברות נזקים. הפוסט הזה משלים את הפוסט ההוא. חלק מהראיות האלה הן תצפיתיות – קורלציה בין יעילות של מנגנוני תחזוקה כמו תיקון דנא ובין יצור נמוך של סוכני נזק כמו מחמצנים, לבין משך חיים במינים שונים של יונקים וציפורים. ויש גם ראיות מניסויים שבהם פגיעה במנגנוני התיקון קיצרה את תוחלת החיים. אבל קיימת גם תיאוריה אלטרנטיבית שטוענת שלא מדובר בהצטברות פסיבית של נזקים אלא במנגנון מתוכנת של הרס עצמי.
התיאוריה של הזדקנות מתוכנתת גורסת שלכל היצורים יש תוכנית הזדקנות שמקודדת בגנום שלהם, ויוצאת לפועל בהתאם לשעון פנימי, בשילוב עם גירויים חיצוניים. התכלית שלה – להרוג את האורגניזם. בשונה מהסלמון שאצלו תוכנית ההשמדה העצמית פועלת במהירות אחרי מחזור הרביה שלו, אצל רוב שאר היצורים זוהי תוכנית סמויה ואיטית. לפי התיאוריה הזאת, הזדקנות היא תכונה אדפטיבית שנועדה להגביל את משך החיים. זה עומד בניגוד לתיאוריות של מדאוור, וויליאמס וקירקווד שמסבירות את ההזדקנות כתוצר לוואי של שקלול תמורות ולא כאדפטציה.
למה שהאבולוציה תרצה להגביל את משך החיים של הפרט? יש כמה מנגנונים אבולוציוניים שיכולים להסביר התפתחות של תכונות שמזיקות ברמת הפרט, תהליך שעומד בניגוד לתיאוריה המקורית של דארווין. בין המנגנונים האלה אפשר למנות ברירה קבוצתית, שבה סלקציה פועלת ברמת הקבוצה (למשל, מגבילה אותה מלכלות את המשאבים של עצמה), ברירת שארים, שבה האבולוציה פועלת ברמה של קבוצה קטנה של פרטים מקורבים גנטית, ו-Evolvability, שאומרת שתכונה שמאיצה את תהליך ההסתגלות של המין עשויה להתפתח על חשבון הפרט. מנגנונים אלה עשויים להתקיים לצד הברירה הטבעית הקלאסית, אבל קיומם עודנו שנוי במחלוקת.
כבר ב-1882, אוגוסט וייסמן הציע שצורה של אבולווביליות עומדת מאחורי ההתפתחות של ההזדקנות. הוא טען שהמוות של אורגניזמים "ותיקים" מפנה משאבים (שהם תמיד מוגבלים) לאורגניזמים "חדשים" שעשויים להיות מותאמים יותר, וכך הגבלת משך החיים תומכת באדפטציה של המין כולו לסביבה משתנה. מכאן בעצם התחיל להתגלגל כל הדיון המדעי במקורות של ההזדקנות. אחת ההתנגדויות המשמעותיות לטיעון שלו היתה של מדאוור, שטען שכיוון שהזדקנות היא גורם מוות זניח בטבע, כך גם הרווח הפוטנציאלי של תוכנית הזדקנות הוא זניח. בנוסף, כיוון שהזדקנות היא כה נדירה בטבע, לא סביר שהברירה הטבעית "ראתה" אותה מספיק בשביל לעצב אותה על ידי סלקציה פוזיטיבית. בהמשך, כשהתחילו לחקור בצורה רצינית יותר תיאוריות של ברירה קבוצתית, הרבה חוקרים הסכימו שכיוון שהיא חלשה בהרבה מברירה אינדיבידואלית, היא לא יכולה להסביר את ההתפתחות של הזדקנות. בגלל העלות של הזדקנות ברמת הפרט, כל מוטציה היפותטית שמנטרלת את תוכנית ההזדקנות ההיפותטית תעניק לפרט יתרון יחסי ותתפשט. לכן יהיה קשה לייצב באבולוציה תוכנית הזדקנות.
בגלל השיקולים שהצגתי, הרעיון שמדובר בתכונה אדפטיבית, היינו תיאוריית ההזדקנות המתוכנתת, נזנח על פי רוב לפני המון שנים, אבל כיום הוא זוכה לעדנה מחודשת. התומכים הגדולים ביותר שאני מודע להם הם תיאודור גולדסמית' וג'וש מיטלדורף. גולדסמית' כתב ספר בנושא שאפשר למצוא בחינם ברשת [4]. מיטלדורף גם כן כתב ספר שעוסק בתיאוריה האפיגנטית של הזדקנות (שזו סוג של תיאוריה של הזדקנות מתוכנתת) והוא גם כותב בלוג על הזדקנות. גולדסמית' טוען שלכל מין יש משך חיים אופטימלי מבחינה אבולוציונית. לכן אורגניזמים פתחו מחד מנגנונים שתומכים בהשרדות ומנגד מנגנונים שמגבילים אותה ומבצעים עליה רגולציה. בתור ראיות לקיומם של מנגנונים כאלה הוא מצביע על (רשימה חלקית):
מקרים מובהקים של מוות מתוכנת כמו הסלמון, שמת מיד לאחר עונת הרביה עקב שחרור מאסיבי של הורמונים, או נקבת התמנון שמרעיבה עצמה למוות לאחר הטלת הביצים.
העובדה שישנן מוטציות בודדות שמאיצות סימולטנית סימפטומים רבים של הזדקנות (פרוגריה), כולל בבני אדם (תסמונת וורנר ותסמונת האצ'ינסון-גילפורד).
קיומן של מוטציות שמאריכות את משך החיים בחיות מודל.
מודולציה של קצב ההזדקנות על ידי גורמים חיצוניים כמו זמינות מזון. זה פרדוקסלי כי פחות אנרגיה = פחות משאבים לתחזוקה.
מודולציה של ההזדקנות מתאפשרת גם על ידי גורמים הנישאים בדם. ניסויים בטכניקה של פרביוזה (שיתוף דם) בין עכברים צעירים וזקנים הראו שעכברים צעירים מזדקנים בעקבות זאת, בעוד שהזקנים נעשים צעירים יותר (בתיאור שטחי ביותר. אכתוב על זה פוסט נפרד). מכאן שיש שליטה סיסטמית בקצב ההזדקנות דרך מערכת הדם.
לדעתי, העובדות האלה לא תומכות בצורה חד-משמעית בתיאוריה של הזדקנות מתוכנתת. את עובדה 1 אפשר להסביר כאנומליה שמאפיינית מינים סמלפריים (שמתרבים רק פעם אחת); 2 לא מראה שאפשר לעצור את ההזדקנות, כפי שמצופה אם קיימת תוכנית הזדקנות; עובדה 3 מתיישבת עם תיאוריה של הצטברות נזקים אם למוטציות שמאטות את ההזדקנות יש מחיר שהאבולוציה לא מוכנה לשלם (שקלול תמורות), כפי שמחקרים מסויימים טענו [3]; המנגנונים ב 4-5 לא מופעלים בדרך כלל מאותה סיבה של עלות סמויה, והתפתחו כהגה של הקצאת משאבים.
דיון מדוייק יותר באפשרות של תוכנית הזדקנות נסוב על מודלים מתמטיים של אבולוציה של הזדקנות, אבל הוא מחוץ לסקופ של הרשומה הזאת. ב-2016 טום קירקווד ואלכס קוואלד הגיבו לגולדסמית' ושות' ובחנו בצורה ביקורתית מספר מודלים [5]. גולדסמית' הגיב על כך [6] וגם סיפק כמה טענות נגד DS, AP וכו', אבל אשמור את זה לפוסט המשך (בידיעה שאני עושה עוול מסויים עם הקייס שלו).
הדיון הזה הוא מאוד תיאורטי ולכן הערך המעשי שלו לא ברור. האם תיאוריה אבולוציונית כזאת או אחרת של הזדקנות יכולה לכוון מחקר ביו-רפואי? התשובה היא חיובית לדעתי. אם יש תוכנית הזדקנות אז הדבר הנכון לעשות הוא לחפש את הגנים ששולטים בה ולנטרל אותם. מוטציה שמאטה את ההזדקנות יש לפרש כהפרעה לתוכנית הגנטית של ההזדקנות. גנים שהביטוי שלהם עולה בהזדקנות (ע"ע ביטוי גנים) יש לפרש כדרייברים של התהליך. לעומת זאת, אם הזדקנות אינה מתוכנתת, אז גנים שמוטציות בהם מאטות את ההזדקנות הם גנים שמבצעים מודולציה לתהליך, מודולציה שיש לה מחיר במונחים של כשירות. כמו כן, שינויים בביטוי גנים שקורים בהזדקנות יש לפרש כאפקט משני (תגובה ל או תוצר של נזק מולקולרי) או סיבה משנית, ולא כדרייבר עיקרי. שתי התיאוריות גוררות פרשנויות שונות של ממצאים ולכן ניסויי המשך שונים.
עד היום נבדקו אלפי גנים במספר חיות מודל, ולא נמצאה אף מוטציה באף אחד מהם שהביאה לעצירה מוחלטת של תהליך ההזדקנות. אני חושב שהעובדה האמפירית הזאת יותר מכל דבר אחר מרחיקה את תיאוריית ההזדקנות המתוכנתת, שחוזה את קיומן של מוטציות כאלה (כמובן שיתכן שצריך קומבינציה של מוטציות). מאידך, לתיאוריות האבולוציוניות של מדאוור, וויליאמס וקירקווד, היינו הצטברות מוטציות, AP ו-DS, יש בסיס לוגי וראייתי מוצק, והן משתלבות עם התיאוריה המכניסטית של הצטברות נזקים. אם הם צודקים, הזדקנות היא תהליך שמורכב מהרבה מאוד גורמי נזק בלתי תלויים, ויהיה קשה לפענח אותו ולהשפיע עליו. כמובן שזה מבוסס על ידע מאוד חלקי. התמונה עדיין יכולה להשתנות, וחייבים להשאר פתוחים וקשובים לרעיונות שנוגדים את המיינסטרים (דבר שלא מתקיים במדע לרוב). כאמור, במהלך שנות ה-2000 חלה תחיה של רעיונות כאלה, אם כי הם עדיין נמצאים בשוליים. במידה שתתגלה תוכנית גנטית של הזדקנות, זה בהחלט יעשה את מלאכת עצירת ההזדקנות הרבה יותר פשוטה.
אלה שיהנו במיוחד מתכשיר מעכב הזדקנות הם אלה שטרם הזדקנו. אנשים, כל אחד לפי גילו, לא מאחלים לעצמם זקנה ארוכה. בני 20 מאחלים למות בגיל 60, "לפני שהם יהיו זקנים". בני 30 בגיל 70, ובני 40 בגיל 80. סבתי בת 91 אמרה לי רק לפני כמה ימים שהיא "תשמח לעוד כמה שנים". ככל הנראה זו שאלה של פרספקטיבה. בהנתן הלך הרוח הזה אפשר להבין למה אנשים צעירים לא מוצאים הבטחה גדולה בתכשירים מעכבי הזדקנות, שבהערכה אופטימית יגיעו רק בעוד עשרות שנים כאשר הם כבר זקנים מכדי להנות מהם, לתפיסתם. כאמור, אפשר לפקפק בתפיסה זו כי רוב הזקנים לא מבקשים למות, אבל ברור שהערך של תכשיר שלא רק מעכב או עוצר את ההזדקנות אלא מסיג אותה לאחור הוא גדול לאין ערוך. מבחינה טכנולוגית זה נשמע הרבה יותר שאפתני. מילא משהו שגורם לך להזדקן לאט יותר, הרי צבים עושים את זה, אבל ללכת לישון זקן ולהתעורר צעיר? זה כבר נשמע ממש כמו מדע בדיוני. האם יש תימוכין להיתכנות של דבר כזה?
בפוסט קודם עסקתי בשאלה אם באופן עקרוני אפשר להסיג לאחור את ההזדקנות, בהנתן שמדובר בהצטברות של נזק מולקולרי, ועניתי עליה בחיוב. אבל עכשיו אני שואל האם זה מעשי. מעשי – תכשיר רפואי שמבוסס על כמה מולקולות; לא מעשי – ננובוטים שמתרוצצים בגוף שלנו ומתקנים כל תא בעזרת ננו-פטיש וננו-מסמר. ובכן, מסתבר שלאופציה המעשית יש היתכנות. כמה וכמה מחקרים בתרביות תאים ובעכברים הראו שזקנה, או לפחות אספקטים מסויימים שלה, היא עניין פלסטי. כלומר, הם לא הסתפקו בלהאריך את משך החיים של העכבר, דבר שיכול להעיד על עיכוב תהליך ההזדקנות, אלא הם לקחו עכבר זקן או תא זקן והראו שהטיפול עושה אותו צעיר יותר, מבחינות מסויימות. להלן ליקטתי את הדוגמאות הכי משכנעות.
קבוצת חוקרים מאוניברסיטת ארסמוס ברוטרדם השיגו תוצאות ממש מרשימות באמצעות סוג של סנותרפיה, היינו סילוק של תאים סנסנטיים [1]. מי שרוצה להבין בדיוק במה מדובר מוזמן לקרוא את הפוסט על סנותרפיה. בקצרה, תאים סנסנטיים הם תאים שחלוקתם נעצרה כתגובה לנזק. עם הגיל, תאים כאלה מצטברים ומביאים לירידה בתפקוד הרקמות, ולמעשה להזדקנות. החוקרים מצאו דרך להשרות אפופטוזה (מוות תאי מתוכנת) בתאים סנסנטיים באמצעות פפטיד (פפטיד הוא חלבון קצר. כשאתה רוצה לחדור לתא עוזר להיות קצר) שמפריע לאינטראקציה של שני גנים חשובים בתאים סנסנטיים – FOXO4 ו-p53. התוצאה היתה רסטורציה של צפיפות שיער, תפקות כליות ועוד כמה דברים נחמדים:
עכבר פרוגרואידי (XpdTTD/TTD) לפני ואחרי הטיפול בפפטיד. מתוך [1].
דוגמא נוספת: דנא מיטוכונדריאלי (דנא שנמצא במיטוכונדריה, האברון בתא בו מופקת אנרגיה), להבדיל מדנא גרעיני (דנא שנמצא בגרעין התא), מהווה חלק קטן מכלל הדנא בתא. במהלך ההזדקנות חלה ירידה טבעית בכמות הדנא המיטוכונדריאלי. חוקרים מאוניברסיטת אלבמה שבבירמינגהם הנדסו גנטית עכבר (זו פרקטיקה סטנדרטית במחקר ביולוגי, לא איזה מעשה פרנקנשטיין) שאפשר להשרות בו הרקה (כלומר הוצאת תוכן) של הדנא המיטוכונדריאלי בכל התאים בגוף. הרקה זו במשך חודשיים הובילה לפנוטיפ דמוי-זקנה (פרוגרואידי), שכלל בין השאר נשירת שיער והתקמטות של העור [2]. למרבה הפלא, לאחר חודש אחד של נרמול רמות הדנא המיטוכונדריאלי (ע"י הפסקת השראת ההרקה) העור והשיער השתקמו, באופן שניכר בעין בלתי מזויינת וגם מתחת למיקרוסקופ (מספר זקיקי השיער עלה וסימני הדלקתיות פחתו):
a. עכבר מזן בר (i) מול עכבר שעבר השראה (ii) ואותו עכבר לאחר גמילה (iii). b. חתך של רקמת עור, לפי אותו סדר. c. הכחול מסמן תאי פיטום, תאי דם לבנים שמעידים על דלקתיות בעור. מתוך [2].
אוטופאגיה (אוטו = עצמי, פאגיה = אכילה) הוא המנגנון הטבעי שגורם להרס ופירוק של מרכיבים תאיים לא מתפקדים או לא נחוצים. אוטופאגיה מהווה חלק חשוב מתהליך חילוף החומרים ובקרת האיכות של התא. בהזדקנות חלה ירידה באוטופאגיה. חוקרים מקיימברידג' הראו בעזרת מודל עכברי גנטי שדיכוי אוטופאגיה משרה סימפטומים של הזדקנות [3]. בעכברים שהם הנדסו אפשר לכבות את הביטוי של הגן Atg5 ששולט בתהליך האוטופאגיה בעזרת doxycycline (או dox בקיצור. זו סוג של אנטיביוטיקה, שמשמשת כאן כרגולטור ללא קשר לסגולות האנטיביוטיות שלה). דיכוי האוטופאגיה למשך 4 חודשים גרר שינויים פיזיים גלויים כמו גבנון והאפרת שיער, והמשך הדיכוי קיצר את תוחלת החיים:
עקומת ההשרדות של העכברים המהונדסים (אדום) שמקבלים dox לעומת עכברים מזן בר (כחול). מתוך [3].
כדי לראות אם מדובר באפקט הפיך החוקרים גמלו קבוצה של עכברים מה-dox ואפשרו לאוטופאגיה לחזור לרמות המקוריות שלה. לאחר 4 חודשים של גמילה חלה נסיגה חלקית של סממני ההזדקנות, כפי שבא לידי ביטוי באינדקס השבריריות (Frailty):
כל נקודה בגרף מייצגת עכבר. משמאל, קבוצת הבקרה (בכחול, עכברים ללא מוטציה כך שהם לא מושפעים מהטיפול) מול קבוצת הניסוי (באדום, עכברים מוטנטים) לאחר 4 חודשי דיכוי אוטופאגיה; במרכז, כמו משמאל כעבור חודשיים נוספים; מימין, לאחר 4 חודשים של דיכוי ו4 חודשים של גמילה. 4 חודשים אחרי הגמילה המצב טוב יותר מאשר לפניה. מתוך [3].
אינדקס השבריריות הוא מדד שמשקלל את אוסף של פנוטיפים של הזדקנות, ביניהם אובדן שיער, אובדן צבע שיער, אובדן שפם, ירידה באיכות פרווה, נוכחות גידולים, גבנון, כוח אחיזה, אובדן ראיה ועוד. בנוסף תוחלת החיים כמעט התנרמלה:
עקומות התמותה של קבוצת הבקרה (כחול, 22 עכברים) והניסוי (אדום, 22 עכברים), כשמפסיקים את הDOX אחרי 4 חודשים. מתוך [3].
החוקרים הדגישו שההסגה לאחור של סממני ההזדקנות בעקבות הגמילה היתה חלקית בלבד. למשל, הצבע לא חזר לשיער והגבנון השתקם בצורה חלקית ביותר (לא סופקו תמונות).
אולי טיפול ההצערה המבטיח ביותר מבוסס על מה שנקרא cellular reprogramming או induced pluripotency. הנושא הזה ראוי לפוסט משל עצמו, ולכן בפוסט הזה רק אסביר את העקרון ואציין את התוצאות העיקריות. בקצרה, מדובר בטכניקה למחוק את השינויים האפיגנטיים שחלים בתאים במהלך ההתפתחות. כך נמחקת הזהות הנרכשות של תאים, היינו אם הם תאי עור או שריר, והם הופכים לתאי גזע פלוריפוטנטיים, שהם תאים בעלי פוטנציאל התמיינות לסוגי תא שונים (בניגוד לתאים בוגרים, שיכולים להתחלק לשני תאים זהים אבל לא להפוך לתא מסוג אחר). מספר מחקרים טענו שיחד עם התכונות האלה נמחקים גם סממני ההזדקנות של התאים [4]. כלומר, אם לוקחים תאי עור מנסיין זקן, מבצעים בהם reprogramming (להלן רפרוגרמינג) בתוך תרבית (במהלכה הם חוזרים להיות תאי גזע), ואז ממיינים אותם שוב לתאי עור (מיון = הקניית זהות לתא באמצעות גירויים ספציפיים), מתקבלים תאי עור צעירים. צעירים לפי איזה מדד? כמה מדדים חשובים ביניהם אורך הטלומרים (קצוות הכרומוזומים שנשחקים עם הגיל), תפקוד המיטוכונדריה, והגיל האפיגנטי, שנמדד בעזרת "השעון האפיגנטי" (עוד חוב שיש לי לבלוג. מדובר במדידה של סמנים אפיגנטיים שיכולה לחזות כמה זמן נשאר לנו לחיות יותר טוב מהגיל הכרונולוגי שלנו).
רוב המחקרים ברפרוגרמינג נעשו בתרביות תאים ולא על אורגניזם שלם, כיוון שהם התמקדו בתהליכים שחלים בתאים עצמם. כשהתהליך הזה מיושם בתוך גוף חי (מה שנקרא in vivo) התוצאה היא היווצרות של טרטומות, גידולים שמכילים תערובת של רקמות שונות (אפשר למצוא שם למשל שיער ושיניים. איכס), והתפתחות של סרטן [5]. ב-2016 הראו שעל ידי השראה מבוקרת (לסירוגין) של רפרוגרמינג אפשר להמנע מהיווצרות של טרטומות ולהאריך את משך החיים של עכברים פרוגרואידים [6]. בשנת 2020 קבוצת חוקרים מהמחלקה לגנטיקה בהרווארד הראו שרפרוגרמינג של תאי גנגליון, תאי עצב ברשתית העין, מקדם רגנרציה של עצב הראיה אחרי פציעה, וגם משיב את הראיה לעכברים עם גלאוקומה ועכברים זקנים [7].
כל נקודה מייצגת עכבר. חדות הראיה של עכברים צעירים (שמאל) וזקנים (ימין), לפני (OSK-, אדום) ואחרי (OSK+, כחול) טיפול. P מייצג את מובהקות השינוי. מתוך [7].
כיום נעשים נסיונות להפריד את ההיבט של ההצערה מההיבט של מחיקת זהות התא על ידי השראה קצובה של רפרוגרמינג. רפרוגרמינג זה תהליך רב-שלבי. על ידי השראתה עד לשלב הבשלות (Maturation phase) בלבד, חוקרים הצליחו לגלח ~30 שנים מהגיל האפיגנטי של תאי סיב (תאים שיוצרים את סיבי הקולגן שמרכיבים את העור, משמשים כמודל בהרבה מחקרים) מתורמים אנושיים זקנים, תוך שמירה על הזהות של התא כתא סיב [8].
הגיל האפיגנטי של תאי סיב כפונקציה של משך השראת הרפרוגרמינג. המחקר הזה הציע לעצור את ההשראה בMP כדי לקבל תוצאה מיטבית. מתוך [8].
בשורה התחתונה, קיים גוף ראיות משמעותי שמראה שהזדקנות היא תהליך הפיך, לפחות חלקית, ולפחות בעכברים ובתרביות תאים. במאמר [9] של אן ברונט ושות' מסטנפורד נכללו יותר מ-50 מחקרים שמראים הסגה לאחור של אספקטים שונים של הזדקנות (אם כי ממעבר על המקורות שלהן לא השתכנעתי שכולם מראים הפיכות ולא רק עיכוב). יחד עם זאת, חסרות עדויות לכך שניתן להסיג לאחור שינויים מבניים משמעותיים כמו גיבנת. בנוסף אני בספק שטיפול שמסיג לאחור את ההזדקנות יוכל גם למחוק צלקות או לגרום לרגנרציה של איברים שנגדעו. מצד שני, תינוקות בני יומם יכולים להצמיח מחדש את קצות האצבעות שלהם אם קוטעים אותן (תנסו!), אז לכו תדעו. הפוטנציאל הכי גדול טמון לדעתי בפרדיגמת הרפרוגרמינג. לא מן הנמנע שהצערת התאים (ובמיוחד תאי גזע בוגרים שנמצאים בכמויות קטנות ברקמות שונות) לאורך זמן תוביל לשיקום מבני ורב-מערכתי.
עוד נקודה למחשבה היא שגם טיפולים קונבנציונאליים בסרטן ומחלות אחרות של זקנה מהווים מעיין הסגה לאחור של תהליך ההזדקנות, כיוון שהמחלות האלה הן ביטויים של הזדקנות.
אף אחד מהטיפולים שסקרתי לא ממש מזיז לאחור את המחוג של שעון ההזדקנות. אם יכולנו להזיז את המחוג לאחור אפילו בשניה אחת, יכולנו להזיז אותו גם לנקודת זמן מוקדמת יותר, או לכל הפחות לעצור אותו, על ידי יישום חוזר ונשנה של הטיפול. כל התערבות משפיעה על קומפוננטה מסויימת של ההזדקנות. הטיפול האולטימטיבי יהיה כנראה מורכב מקומבינציה של תכשירים שמשפיעים על קומפוננטות שונות.
האוניברסליות של תהליך ההזדקנות מעוררת את השאלה אם מדובר בחוק טבע, כמו חוקי התנועה במכניקה או כוח הכבידה. אם הזדקנות היא חוק טבע, אז אפשר לשכוח מהתקווה לשים לה סוף. המדע שעוסק בחוקי הטבע הבסיסיים הוא פיזיקה. האם יש לפיזיקה מה לומר על הזדקנות?
החוק הפיזיקאלי לשרוב עולה בדיונים על הזדקנות הוא החוק השני של התרמודינמיקה. תרמודינמיקה היא תחום בפיזיקה שעוסק בתמורות של אנרגיה, כמו לדוגמא איך אנרגיית חום הופכת לעבודה. כשבונים מנוע של כלי רכב נכנסים שיקולים תרמודינמיים, כי המנוע צריך להמיר את החום שנוצר מבעירה של דלק לתנועה של כלי הרכב. בתרמודינמיקה מגדירים גודל חשוב שנקרא "אנטרופיה". בלשון עממית ולא מדוייקת בעליל, אבל מספקת לצורך הדיון הזה, אנטרופיה מבטאת את מידת אי-הסדר של מערכת פיזיקאלית (מערכת פיזיקאלית – מונח שפיזיקאים משתמשים בו כדי לתאר כל עצם מובחן מהסביבה שלו). למשל, לחדר מבולגן יש אנטרופיה גבוהה יותר מאשר לחדר מסודר (זה בעצם בגלל שיש יותר דרכים להיות מבולגן מאשר מסודר).
התרמודינמיקה מבוססת על 4 חוקים. החוק השני של התרמודינמיקה, שהוא גם המפורסם ביותר, קובע שהאנטרופיה של מערכת נוטה לגדול אם חל במערכת שינוי ספונטני. למשל כשמוזגים חלב לקפה הנוזלים מתערבבים בצורה ספונטנית והאנטרופיה של המשקה גדלה. החוק הזה הוא בעצם תוצאה סטטיסטית של תנודות אקראיות של החלקיקים שמרכיבים את המערכת. אפשר לומר שבגלל החוק השני מכשירים סובלים מבלאי – המבנה נעשה בלתי-סדיר לאורך זמן עקב תנודות פנימיות של החלקיקים (חום) והפרעות אקראיות כמו חיכוך. אם הזדקנות היא, כפי שהצעתי, תוצאה של הצטברות אקראית של נזקים במולקולות והתאים בגוף, אזי אפשר לתאר אותה כגידול באנטרופיה. אם כן, ההזדקנות היא בעצם ביטוי של חוק טבע, ולכן בלתי נמנעת!
אבל אני ניסחתי את החוק בצורה לא מדוייקת. זה נכון לומר שבכל תהליך ספונטני האנטרופיה נוטה לגדול, אבל גידול האנטרופיה הוא בלתי נמנע רק אם המערכת (כאן – הגוף שלנו) היא מבודדת, כלומר אין אליה כניסה של חומר או אנרגיה. אם משקיעים אנרגיה, אפשר לסתור את גידול האנטרופיה. זה בדיוק מה שמערכות חיות עושות – משקיעות אנרגיה כדי לסתור את הנזק האקראי שנוצר בגוף ולשמר את המבנה שלו. גם בתהליך ההתפתחות אנחנו צורכים אנרגיה ממזון כדי לבנות את עצמינו, ובתהליך הזה האנטרופיה קטנה. לכן אומרים שמערכות חיות "אוכלות" אנטרופיה שלילית (ע"ע ארווין שרדינגר ב"What is life?"). גם מי שמתקן את המכונית שלו בעצם מקטין את האנטרופיה שלה על ידי השקעה של אנרגיה.
יצורים חיים קולטים אנרגיה עם אנטרופיה נמוכה ופולטים אנרגיה עם אנטרופיה גבוהה. מתוך The Road to Reality/Roger Penrose.
המסקנה היא שהחוק השני של התרמודינמיקה לא מחייב שנזדקן. טיפול שיעזור לגוף להיפטר מהנזק שהוא צובר, כלומר לאכול אנטרופיה שלילית, הוא אפשרי מבחינה תיאורטית.
ראיות תצפיתיות גם כן תומכות באי-הכרחיות של ההזדקנות. ישנם אורגניזמים מכמה מחלקות, כולל בעלי חיים, שלא מראים סימנים של הזדקנות. יצורים חד-תאיים שמתרבים בחלוקה סימטרית, וגם תאי שורת הנבט של יצורים רב-תאיים, היינו תאי הרביה שהם הבסיס להמשכיות המין, הם עמידים בפני הזדקנות. אחרת היינו נכחדים. עוד נקודה למחשבה – גם אם הזדקנות היתה חוק טבע, זה עדיין לא אומר שהקצב המסויים שבו אנו מזדקנים הוא בלתי ניתן לשינוי. נסיים בציטוט של ריצ'רד פיינמן, מגדולי הפיזיקאים של המאה ה20:
“There is nothing in biology yet found that indicates the inevitability of death. This suggests to me that it is not at all inevitable and that it is only a matter of time before biologists discover what it is that is causing us the trouble and that terrible universal disease or temporariness of the human’s body will be cured.”
מתוך: The Pleasure of Finding Things Out/Richard Feynman.
האם החיים ללא הזדקנות יהיו טובים יותר? האם העולם יהיה מקום טוב יותר? התשובה תלויה בהשקפה האישית שלנו. אבל בנוסף לשאלה סובייקטיבית של כדאיות, יש גם שאלה אובייקטיבית של היתכנות. הזדקנות נתפסת על פי רוב כמצב נתון שהשפעה ממשית עליו תמצא תמיד מחוץ להישג ידה של הטכנולוגיה. לא קשה להבין למה אנשים חושבים ככה. הזדקנות במובן הרחב של המילה משפיעה על כל דבר בעולם, חי ודומם. בני אדם יכולים לתמרן את חוקי הטבע אבל לא לשנות אותם.
למרבה המזל, כפי שהסברתי כאן, הזדקנות איננה חוק טבע. אבל אולי למרות שהזדקנות היא לא חוק טבע, היא מורכבת מידי מכדי שאי פעם נוכל לעצור אותה או לתקן אותה? למרות המורכבות של מחלות הסרטן והעמידות של חלק מהסרטנים אפילו לטיפולים מודרניים, רווחת הדעה שמדובר בבעיה פתירה מבחינה מדעית. הסוף לסרטן? שאלה של מתי ולא של האם. לגביי הזדקנות רווחת דעה הפוכה, הן בקרב הציבור הכללי והן בקרב קהילת המומחים. בשונה מחוקרי סרטן, שרואים במציאת מרפא לסרטן מטרה ריאלית ומוטיבציה למחקר שלהם, רוב חוקרי ההזדקנות מונעים על ידי סקרנות טהורה. המעשיים שביניהם מקווים שנוכל להשיג "הזדקנות בריאה", כלומר להגיע לגיל 100 עם נכות מינימלית. אבל חוקרים שרואים פתרון מדעי מקיף להזדקנות כמשהו בעל היתכנות הם נדירים. ראויים לציון דייויד סינקלייר מהארוורד, ומייסד SENS אוברי דה גריי, שבגלל הרדיקאליות שלו נאלץ לפעול מחוץ למיינסטרים המדעי.
כפי שכבר הבנתם, אני שייך למיעוט שחושב שהזדקנות היא סהכ עוד היבט של העולם שנוכל להשפיע עליו בעזרת טכנולוגיה. לא מדובר בעניין מחוייב מציאות או ביעד לא מעשי, ולראיה:
לא כל היצורים מזדקנים. אם האבולוציה הבינה איך עושים את זה גם אנחנו נבין.
אנחנו יודעים להשפיע על ההזדקנות של חיות מעבדה. בתולעים, מוטציות בודדות יכולות לעכב את ההזדקנות כך שמשך החיים גדל פי 10, ובאחינו העכברים יש כמה וכמה אמצעים פרמקולוגיים ואחרים להאריך את משך החיים בעשרות אחוזים ולהסיג לאחור היבטים מסויימים של הזדקנות.
כבר מסתמן שחלק מהממצאים מחיות מעבדה מתרגמים ברמה מסויימת לבני אדם. ע"ע מטפורמין, תרופה שניתנת נגד סכרת אבל מסתבר שהחולים שנוטלים אותה חיים בממוצע אפילו יותר מאדם ללא סכרת.
אבל העובדות האלה ידועות לכל החוקרים, ובכל זאת רובם ממשיכים לטעון שהזדקנות היא בלתי נמנעת. איך אני מסביר את זה? אני מסביר את זה בכך שגם חוקרים יכולים לסבול מקוצר רואי, ושגם חוקרים מושפעים מהטיות שפירטתי עליהן כאן. זו דעתי, על כל פנים. עוד מקור אי-הבנה הוא שאנשים, מסיבות פרגמטיות, נוטים להחליף את הצירוף "לא אפשרי בעתיד הנראה לעין" ב"לא אפשרי נקודה". אני מתערב שרוב החוקרים אומרים ב אבל בעצם מתכוונים א. מרגע שהמחלוקת היא לא על העקרון אלא על הפרטים, היא פתאום נעשית הרבה פחות אקוטית.
אז נניח שהמיעוט צודק כשהוא טוען שהזדקנות היא לא מחוייבת מציאות, ושאפשר יהיה לטפל בה, והשאלה היא בעצם מתי ולא האם. אדרבא, אם התשובה היא "בעוד מאתיים שנה" זה בכלל לא משנה מי צודק, לפחות לגביי מי שקורא את השורות האלה. לצערי, אני לא חותר לכך שיש לי צפי מאוד אופטימי. בהחלט יתכן שיעברו עוד מאתיים שנים לפני שהאדם הראשון יתעורר בבוקר באותו גיל, או צעיר יותר, מכפי שהיה אמש. אבל גם יתכן שזה יקרה בעוד עשרים שנים. רפלקציה על ההיסטוריה של המדע מלמדת שהעתיד הטכנולוגי קשה עד בלתי אפשרי לניבוי. פריצות הדרך הכי גדולות התרחשו ללא כל התראה מוקדמת. והתחזיות? הן כמעט תמיד מופרכות, בעיקר אלה מסוג "לא יתכן". בין נסיונות העבר לחזות את מגבלות הטכנולוגיה אפשר למצוא כמה כשלונות מפוארים, כמו הטענה שיקח לאדם מליוני שנים לבנות מכונת תעופה, שהתפרסמה בניו יורק טיימס רק שבועות לפני שהאחים רייט המריאו לשמים.
Hence, if it requires, say, a thousand years to fit for easy flight a bird which started with rudimentary wings, or ten thousand for one with started with no wings at all and had to sprout them ab initio, it might be assumed that the flying machine which will really fly might be evolved by the combined and continuous efforts of mathematicians and mechanicians in from one million to ten million years — provided, of course, we can meanwhile eliminate such little drawbacks and embarrassments as the existing relation between weight and strength in inorganic materials.
NEW YORK TIMES, 1903
ולמרות הזהירות שלי לגביי חיזוי העתיד, אני יכול לספק כמה מילות עידוד. במדעים הביולוגיים הושגה התקדמות אדירה בשנים האחרונות, ומקובל לחשוב שאנחנו נמצאים ב"תור הזהב" שלהם. אנחנו יודעים לעשות דברים שלפני 20 שנים היו בלתי נתפשים. למשל, אנחנו יודעים לרצף דנא בעלות נמוכה וזמן קצר בהרבה סדרי גודל מאשר לפני 20 שנים (ע"ע next generation sequencing), ולערוך דנא ברמת דיוק שלפני 20 שנה נחשבה דמיונית (ע"ע CRISPR). לאחרונה (2020) היינו עדים לפריצת דרך גם בתחום חיזוי קיפול חלבונים (ע"ע AlphaFold), בעיה שנחשבה לקשה ביותר. אני חושב שזה ברור שאנחנו רק מגרדים את גבולות האפשר. זה נותן תקווה, אבל קשה לגזור מזה לוח זמנים לפתרון של בעיית ההזדקנות.
יכול להיות שאתם חושבים לעצמכם שאולי באמת נעכב את ההזדקנות בכמה אחוזים בימי חיינו, אבל שינוי רדיקלי יקרה רק אחרי שכבר נמות, כשהטכנולוגיה תהיה הרבה יותר מתקדמת. אז הנה נקודה למחשבה – כדי שנהנה מהטכנולוגיה העתידית הזאת היא לא בהכרח צריכה להגיע במסגרת תוחלת החיים הנוכחית שלנו. גם אם בעוד 20 שנים עדיין לא נביס את ההזדקנות לחלוטין, יכול להיות שנדחה את המוות שלנו מספיק כדי לשרוד עד הקפיצה הטכנולוגית הבאה, וכן הלאה עד שתגיע הטכנולוגיה המושלמת. אוברי דה גריי מכנה את זה "מהירות בריחה". אם נשיג מהירות בריחה נחיה לראות את היום בו ההזדקנות תובס סופית. אם לא, עדיין הרווחנו כמה שנות חיים בריאות.
הזדקנות היא תופעה מוכרת ביותר, וקל לזהות אותה אפילו ביצורים (או חפצים) שנתקלים בהם בפעם הראשונה. למרות זאת, ההגדרה שלה היא חמקמקה. באופן הכי כללי אפשר להגדיר הזדקנות בתור "שינויים שחלים בדברים לאורך זמן". זו הגדרה לגיטימית, אבל לצורך הדיון בביולוגיה של ההזדקנות היא עשויה להיות רחבה מידי. הגדרה היא לא "נכונה" או "שגויה", אלא נמדדת לפי ההתאמה שלה למטרות הדיון. אם המטרה של הדיון היא להבין למה אנחנו, בני אדם, מזדקנים, ואיך אפשר להשפיע על זה, כדאי להצטמצם למה שיכול לעזור לנו בזה ואליו בלבד. להערכתי, ההתיישנות של מחשב או של בית לא מועילים לדיון הזה אלא כמטאפורה. יכול להיות שיצורים חיים ודוממים עוברים תהליכים שונים בצורה מהותית, ואנחנו לא רוצים להיות כבולים להגדרה שתקפה לגבי שניהם. אז אפשר בשלב ראשון לצמצם את ההגדרה ל"שינויים שחלים ביצורים חיים לאורך זמן".
בנוסף יש תהליכים שקורים לנו לאורך זמן ולא היינו רוצים לקרוא להם תהליכי הזדקנות. בשפת היומיום אנחנו מבדילים בין הזדקנות ל"התבגרות". אם ילד גובה בחמישה סנטימטר השנה אז אומרים שהוא התבגר או התפתח. ביומולדת 10 אתה שמח כי התבגרת, ביומולדת 30 פחות. ביומולדת 60 עוד פחות. אז צריך לקזז שינויים כאלה. אבל מה זה כאלה? בגדול מה שמאפיין את השינויים האלה הוא שהם משפרים את התפקודים שלנו. הזדקנות זה משהו שלילי. אם הזדקנות היתה תורמת לנו לא הייתי כותב את הבלוג הזה. אז צריך לקזז את כל השינויים החיוביים האלה שקשורים להתפתחות שלנו.
ומה אם אני שובר את הזרוע והיא אף פעם לא תחזור לעצמה? זה לא משפר את התפקוד שלי אז אולי זה הזדקנות. מצד שני, יכולתי להמנע מזה, אם רק הייתי מוותר לברנש הזה שהסתכל עלי מצחיק. הזדקנות היא משהו שקורה גם אם ממש נזהרים. כלומר, צריך לקזז גם את כל השינויים המקריים שנגרמים מתאונות/תקיפות מוצדקות לגמרי ומתבקשות. לפי אותו הגיון צריך להזניח גם שינויים תפיסתיים. רוב האנשים משתנים לאורך החיים, אבל הם משתנים בהתאם לחוויות החיים הספציפיות שלהם, וזה עניין נסיבתי. מי שנורא מקובע בתפיסות שלו או שנמנע מלמידה לא בולם ככה את ההזדקנות שלו.
כדי לתפוס רק את השינויים הרלוונטיים צריך הגדרה צרה שתתאים גם לאדם שנמצא בתרדמת כל החיים שלו בחדר מבודד ומקבל הזנה דרך צינור, כי גם האדם הזה יזדקן. מצד שני אסור שההגדרה תהיה צרה מידי, כי היא צריכה להתאים גם ליצורים פרימיטיביים כמו שמרים, שבניגוד למחשב או מכונית יכולים ללמד אותנו דבר או שנים על תהליך ההזדקנות. אז אי אפשר שהיא תתייחס, נאמר, למערכות איברים אנושיות. לפי הגדרה של ברנארד שטרהלר [1], הזדקנות היא אוסף של שינויים תפקודיים ומבניים בגוף החי, שמקיימים את 4 התנאים הבאים:
1. הם גוררים ירידה בתפקוד.
2. הם הדרגתיים.
3. הם אינטרינזיים, כלומר לא תלויים בתנאי הסביבה והנסיבות.
4. הם משותפים לכל הפרטים מאותו המין הביולוגי.
לדעתי זו סהכ הגדרה טובה אבל יש לי כמה הסתייגויות.
סעיף 1: תפקוד הוא מונח תלוי סביבה ונסיבות. עור מקומט הוא פחות אלסטי, מספק פחות הגנה וחשוף יותר למחלות עור שונות. יחד עם זאת, קמטים יכולים להפוך את מי שמתקשט בהם לאטרקטיבי יותר או סמכותי יותר, ובמובן הזה מקנים שיפור בתפקוד. אז בעצם הכוונה בסעיף היא לתפקודים שאפשר למדוד מחוץ להקשר חברתי, כמו כוח, מהירות התגובה, פוריות, יכולת החלמה ממחלה או מפציעה, ויכולת עמידה במצבי דחק שונים. מדד שמשקלל את הגורמים האלה פחות או יותר הוא הנטייה למות, כלומר הסיכוי למות בזמן נתון. אצל בני אדם סיכוי התמותה מתחיל לטפס בגיל 10 בערך, נעצר אחרי סוף ההתבגרות המינית, ואז מתחיל לטפס שוב לקראת גיל 30. נהוג לראות בזה כסמן של תחילת ההזדקנות.
סעיף 2: סעיף זה מבטא את הקשר של הזדקנות לזמן. אבל למעשה, כל תהליך קורה לאורך זמן. הכוונה כאן היא שקבועי הזמן של הזדקנות גדולים יותר משל תהליכים פיזיולוגיים אחרים כמו למשל מחזור שינה.
סעיף 3: אנחנו יודעים היום שאורחות חיים מסוימים מאיצים את ההזדקנות, ולכן אי אפשר לצמצם את ההגדרה לתהליכים אינטרינזיים לגמרי. אפשר לומר שמדובר בתהליכים שהיו קורים בכל סביבה ונסיבות, אבל לא בהכרח באותו הקצב או הסדר.
סעיף 4: כולם יסכימו שקוצר ראיה והתקרחות הם חלק מתהליך ההזדקנות של בני אדם. אבל, לא כולם מפתחים קוצר ראיה או מקריחים. גם מחלות כמו אלצהיימר הן סימפטום מובהק של הזדקנות, אבל לא כולם חולים באלצהיימר. כלומר, ישנם תהליכים ניווניים שבאים לידי ביטוי בפרטים מסוימים ולא באחרים, ובכל זאת צריכים להכלל כחלק מתהליך ההזדקנות. לכן צריך להוסיף לסעיף הזה הסתייגות – תהליכי הזדקנות משותפים לכל הפרטים מאותו מין, במידה שהם יחיו מספיק זמן כדי לפתח אותם. לא כולם חולים באלצהיימר במהלך החיים שלהם, אבל זה כנראה מפני שמשהו אחר הורג אותם קודם לכן. ואיך אנחנו יודעים שמישהו שמת מהתקף לב היה חולה באלצהיימר אלמלא כן? פשוט, ככל שמטפלים יותר בהתקפי לב יש יותר מקרים של אלצהיימר.
לא כל היצורים מזדקנים אותו הדבר, ואפילו לא כל הפרטים של אותו מין ביולוגי מזדקנים אותו הדבר. יתכנו מקרי קצה שימתחו את גבולות ההגדרה הזאת. הזדקנות היא תופעה ביולוגית, וביולוגיה היא לא מדע מדוייק כמו פיזיקה, שם אפשר להגדיר מושגים בצורה חד חד ערכית. יכול להיות שמבחינה תיאורטית ההגדרה הזאת והגדרות אחרות בביולוגיה לא מושלמות, אבל מבחינה מעשית זו הגדרה מספקת ושימושית ואפשר לראות בה כמניחה את היסודות לשאר הפוסטים בבלוג.
[1] Strehler, Bernard L. Time, Cells, and Aging. Academic Press, 1965.
תאים הם אבני הבניין הבסיסיות של החיים. יצורים רב-תאיים, כמונו, מורכבים ממספר רב של תאים בעלי התמחויות שונות, בהתאם לרקמות והאיברים שהם מרכיבים. תהליך חלוקת התא הוא הבסיס לגדילה ולחידוש הרקמות שלנו, ושל יצורים רב-תאיים אחרים. בגוף האנושי מוחלפים מיליוני תאים מידי יום! הצורך בחלופה של תאים עולה כיוון שהתאים ניזוקים כל הזמן ברמה המולקולרית. בפוסט אחר הסברתי שלפי התיאוריה המקובלת ביותר של ההזדקנות, הזדקנות נגרמת בגלל הצטברות של נזקים כאלה, וגם הצטברות של נזקים בתווך שבין התאים (שהוא מרכיב משמעותי במסה שלנו).
במשך שנים רבות, חוקרים סברו שתאים, בניגוד לאורגניזם הרב-תאי שהם מרכיבים, הם אימורטליים. כלומר, הם חשבו שבתנאים הנכונים, תאים יכולים להתחלק עוד ועוד ללא גבול. אחד התימוכין המרכזיים לתיאוריה הזאת היה ניסוי שערך אלקסיס קרל, חתן פרס נובל לרפואה, שטען שהוא גידל בתרבית תאי סיב מלב של תרנגולת במשך 34 שנים, הרבה מעבר לתוחלת החיים של תרנגולת.
בשנת 1961, לאונד הייפליק עקב אחרי תאי סיב אנושיים בתרבית. הייפליק הראה שתאים אלה מפסיקים להתחלק לאחר כ-40 חלוקות, בלי קשר לתנאי התרבית. התגלית של הייפליק ניפצה את מיתוס האימורטליות של תאים, שהיווה את אחת הדוגמות המושרשות ביותר בפיזיולוגיה. החסם על מספר החלוקות נודע כ"גבול הייפליק". בגבול הייפליק, התאים עברו טרנספורמציה למצב יציב, שהיתה כרוכה בשינויים מבניים ומטאבוליים בלתי-הפיכים. לימים המצב הזה של התא זכה לשם Cellular senescence (להלן סנסנס) מהמילה היוונית senex שפירושה "זקן". בעיתונות אוהבים לקרוא לתאים סנסנטיים "תאים זומבים", משל היו תלויים בין חיים ומוות.
מתוך [9]. תאים פריטובולרים מהאשכים (!) לאחר 5 מחזורי חלוקה (שמאל) ולאחר 15 מחזורי חלוקה (ימין), כאשר הם נכנסים לסנסנס. שימו לב לשינוי במורפולוגיה. התאים הסנסנטיים הם גדולים יותר ושטוחים יותר. הצבע הכחול מסמן פעילות של האנזים בטא-גלקטוזידאז, שמאפיין תאים סנסנטיים.
המשמעות של התגלית של הייפליק היא שהתאים "זוכרים" כמה פעמים הם התחלקו. מחקרים נוספים הראו שהזכרון הזה, שהוא הבסיס של גבול הייפליק, נגזר מהתקצרות מטלומרים, מקטעים של דנא בקצוות הכרומוזומים שמתקצרים עם כל חלוקת תא. כשהטלומרים מתקצרים מעבר לגבול מסויים התא ממצה את פוטנציאל החלוקה שלו ונכנס לסנסנס.
במרוצת השנים סנסנס התגלה כתופעה הרבה יותר כללית מאשר תגובה להתקצרות טלומרים. כיום סנסנס מוכר כתגובת דחק למגוון רחב של גירויים ממקור פנימי (למשל נזק לדנא שעשוי להווצר בתהליך חלוקת התא) וחיצוני (למשל קרינה מייננת). כלומר כשהתא נפגע ולא יכול לתפקד כיאות, הוא עשוי להכנס לסנסנס, על מנת למנוע את הפצת הנזק. רק תאים סרטניים יכולים לחמוק מגבול הייפליק, וזה לא דבר טוב. לכן סנסנס מהווה את אחד ממספר מנגנונים שמשמשים כדי לבלום התפשטות של תאים סרטניים. מעבר לתפקידו כבקר נזקים, יש למנגנון הזה תפקיד חשוב גם בעיצוב מבנה רקמות במהלך ההתפתחות [1, 2].
מאז הגילוי של הייפליק רחשו ספקולציות שלסנסנס יש תפקיד בתהליך ההזדקנות. מחקרים שונים הראו שתאים סנסנטיים מצטברים עם הגיל במספר רקמות וכך הוכיחו את הקשר להזדקנות. אבל השאלה שמא מדובר בסיבה או תוצאה של הזדקנות נותרה פתוחה ועוררה סקרנות רבה. לבסוף, בשנת 2011 הגיעה התשובה ממעבדתו של יאן וואן דורסן (שעבד באותה העת במכון מחקר אמריקני בשם מיו קליניק) שחקר תאים סנסנטיים בזן מיוחד של עכברים שהונדסו גנטית. העכברים הונדסו כך שחשיפה לכימיקל מסויים (שעורבב במי השתייה שלהם) גורמת להרג של תאים שמבטאים את החלבון p16lnk4a, חלבון שאחראי על עצירת חלוקת התא ונוכח בעיקר בתאים סנסנטיים. ואן דורסן ותלמידיו הראו שכתוצאה של סילוק התאים האלה חל עיכוב בהתפרצות של קטרקט וגבנון (מלשון גבנת), שתי מחלות שקשורות לזקנה [3]. הניסוי המקורי נעשה על זן של עכברים שמתאפיין בהזדקנות מואצת (פרוגרואידי). כדי להוכיח את הכלליות של התופעה, ואן דורסן ושות' חזרו ב-2016 על הניסוי בשני זנים עכברים עם הזדקנות נורמלית, והראו שסילוק התאים הסנסנטיים האריך את משך החיים הן בזכרים והן בנקבות [4]. המחקר הזה הוכיח לראשונה בצורה משכנעת שתאים סנסנטיים גורמים להזדקנות.
מתוך [4]. עקומות הישרדות מראות עלייה במשך החיים של עכברים המוטנטים של ואן דורסן. AP+ זה עם הטיפול. זכרים בכחול; נקבות באדום; משותף בשחור. האחוזים מסמנים את העליה במשך החיים החציוני (נקודת הזמן שעד אליה חצי מהעכברים מתו).
במילים פשוטות, אם מסלקים תאים סנסנטיים, מחלות זקנה נדחות ועכברים חיים יותר זמן. די מדהים כשחושבים על זה. כיוון שגם בבני אדם, כמו בעכברים, יש הצטברות תלויית-גיל של תאים סנסנטיים, ישנו בסיס סביר להניח שגם אנחנו יכולים להרוויח מסילוק שלהם מהגוף. אבל הניסויים של ואן דורסן התבססו על עכברים מהונדסים גנטית ולא על תכשיר רפואי. מסיבות טכניות (ואתיות :/), הנדסה גנטית אינה ישימה בבני אדם. כדי שנוכל להנות בעצמנו מהתגלית נדרש חומר שיתקוף באופן סלקטיבי תאים סנסנטיים. חומרים שיש להם את התכונה הזאת נקראים חומרים סנוליטיים. מאז הניסוי של ואן דורסן התגלו כמה וכמה כאלה. דוגמא מצויינת היא התרכיב קוורצטין (Quercetin) ודסטיניב (Dasatinib). הראשון הוא חומר טבעי שנמכר כתוסף תזונה אנטי דלקתי; השני הוא תכשיר סינתטי שמשמש כתרופה נגד סרטן עצמות. Q+D, כפי שהוא נקרא, נמצא כרגע בשלב II של ניסוי קליני לאחר שהראה תוצאות מבטיחות כנגד פיברוזיס ריאתי, מחלת הזדקנות המאופיינת בהצתלקות וירידה פרוגרסיבית ובלתי הפיכה בתפקוד הריאות.
לצד ההבטחה של Q+D, הוכרז ממש לאחרונה (2020) על כשלון המחקר הקליני הגדול הראשון של חומר סנוליטי. חולי דלקת מפרקים ניוונית שטופלו ב-UBX0101 לא הראו שיפור לעומת קבוצת הביקורת. UBX0101 היא מולקולה קטנה שמדכאת את החלבון MDM2 בתוך התא. MDM2 מדכא את הפעילות של החלבון p53 בתאים סנסנטיים, ובכך מגן עליהם מפני מוות תאי מתוכנת (אפופטוזה) שהיה מסלק אותם מהרקמה. לכן דיכוי של MDM2 מעודד מוות של תאים סנסנטיים. בניסוי הזריקו את החומר ישירות למפרק החולה. אבל האפקט הסנוליטי החלש יחסית, בשילוב עם תגובת פלסבו חזקה של קבוצת הביקורת (מסתבר שגם להזריק מים עוזר לדלקת פרקים, וזה לא בדיוק פלסבו) הובילו לכשלון המחקר הקליני בשלב II. עקב הכשלון צנח ערך המניה של Unity Biotechnology, החברה שהובילה את המחקר, בכ-60%. Unity Biotechnology נוסדה על ידי יאן ואן דורסן, היזם נתנאל דויד והחוקרת ג'ודית' קמפיסי ממכון באק להזדקנות, לאחר הפרסום המכונן של ואן דורסן ב-2011, והצליחה לגייס משקיעים בעלי פרופיל גבוה ולתפוח לערך של 700M$ בשיאה. היא נחשבת לחברה הגדולה ביותר בנוף של הרפואה הרג'ובנטיבית, ולכן כשלונה מהווה מכה לתחום כולו. יחד עם זאת, רוב המומחים מסכימים שכשלון הניסוי הקליני קשור לאופי של הטיפול הספציפי ולא לקונספט של סילוק תאים סנסנטיים כטיפול רג'ובנטיבי, שנשען על יסודות ראייתיים מוצקים. כרגע החברה מצפה לתוצאות של ניסוי קליני במעכב BCL-xL, מולקולה נוספת שמגינה על תאים סנסנטיים מפני מוות תאי, בעוד שמספר אסטרטגיות נוספות נחקרות על ידי חברות מסחריות אחרות [7].
מתוך [7]. רשימה חלקית של חברות מסחריות במירוץ לקראת טיפול סנוליטי.
בעוד שרוב המאמצים המחקריים ממוקדים בגילוי מולקולות שיהרגו את התאים הסנסנטיים בצורה ישירה (בעיקר מולקולות קטנות שיחדרו את מעטפת התא וישפיעו עליו מבפנים), ישנה אפשרות תיאורטית להלחם בהם בדרכים נוספות. כמו תאים סרטניים, תאים סנסנטיים נתונים לשיטור חיסוני, כלומר תאים של מערכת החיסון מאתרים אותם ומסלקים אותם מהגוף. בעשור האחרון, אימונותרפיה, היינו טיפול במחלה על ידי השראה, הגברה או דיכוי של תגובה חיסונית, הפכה לטיפול מקובל כנגד מספר סרטנים (למשל מלנומה). אם נשיג הבנה איך מערכת החיסון מזהה תאים סנסנטיים והורגת אותם, נוכל לגייס אותה כנגדם. ידוע למשל שתאי הרג טבעי (Natural killer cells) הורגים תאים סנסנטיים בסרטן ובפיברוזיס ריאתי, ויתכן שגם בהזדקנות, אז אפשר לחשוב על דרך לעזור להם.
לפי קו מחשבה דומה, הצליחו לאחרונה להנדס תאי T שיתקפו תאים סנסנטיים. תאי T הם תאים של מערכת החיסון שיש להם קולטנים שמאפשרים לזהות חלבונים זרים. תאים נגועים בפתוגן (וירוס או חיידק) לעיתים מציגים מקטע של החלבון הזר שבודד מהפתוגן על פני המעטפת שלהם, וכך הם מאותתים לתאי T לחסל אותם ולמנוע את התפשטות הפתוגן לתאים שכנים. תאים סרטניים עשויים להציג חלבון שעבר מוטציה סרטנית ובכך להסגיר את עצמם. chimeric antigen receptor (CAR)-T cells הם תאי T שהונדסו במעבדה לזהות חלבון מסויים, ומשמשים כיום לטיפול בסרטן. חוקרים ב Memorial Sloan Kettering Cancer Center בניו יורק הנדסו תאי T כך שיזהו את החלבון uPAR שמבוטא ביתר על המעטפת של תאים סנסנטיים, ודיווחו כי הם מסלקים אותם בצורה אפקטיבית בעכברים [6]. הניסוי התמקד בתאים סנסנטיים בתוך גידול סרטני, אבל החוקרים הציעו שהוא יכול לשמש גם כנגד תאים סנסנטיים שקשורים בהזדקנות.
תאים סנסנטיים מאופיינים על ידי פרופיל הפרשות של חלבונים שונים, שתכליתם לתקשר עם תאים בסביבה הקרובה והרחוקה שלהם. מדובר בקוקטייל שכולל בין השאר הורמוני גדילה, כמוקינים (מולקולות שמכוונות תנועה של תאי חיסון) וגורמים פרו-דלקתיים אחרים, וכן גורמים שמפרקים חלבונים ומעצבים את התווך הבין תאי. קולקטיבית, קוקטייל החלבונים הזה מכונה SASP, קיצור של Senescence-associated secretory phenotype. חוקרים סבורים שSASP מועיל בטווח קצר, למשל מסייע באיתור ופינוי של תאים סנסנטיים על ידי מערכת החיסון, אבל נעשה מזיק לאורך זמן. הSASP נקשר לתופעה של דלקתיות כרונית שמאפיינת זקנה ופוגעת בתפקוד התקין של הרקמות. יתכן שSASP אחראי גם להפצה של סנסנס, על ידי הדבקה של תאים שכנים. לאור זאת התפתחה פרדיגמה שלישית של טיפול בתאים סנסנטיים שמציעה לדכא ישירות את הSASP. חומרים בעלי תכונות כאלה מכונים סנוסטטיים. אם הSASP הוא סוכן הנזק העיקרי, הגישה הזאת היא מתבקשת ביותר. החסרון שלה הוא שכיוון שהתאים הסנסנטיים אינם מסולקים וממשיכים בפעילות שלהם, צריך ליטול את התרופות בצורה רציפה, לעומת טיפול סנוליטי שהוא תקופתי, בהתאם לקצב הצטברות התאים הסנסנטיים.
סנותרפיה היא קו טיפול מבטיח נגד הזדקנות ומחלות נלוות, אם כי נכון לעכשיו עדיין לא הראו שהממצאים מתרגמים מעכברים לבני אדם. פיתוח תרופות יעילות ובטוחות ניצב מול מספר אתגרים משמעותיים. אחד מהם הוא אפיון חסר של התאים הסנסנטיים בתוך הגוף, שכן רוב הידע מגיע מניסויים בתרביות תאים. בנוסף הדינמיקה של תאים אלה בתוך הגוף אינה ידועה. רוב החוקרים מסכימים שתא סנסנטי זה שם מטרייה שמתאר תופעה הטרוגנית. טיפול אפקטיבי ידע להבדיל בין תאים סנסנטיים "רעים" ו"טובים", ולפגוע במדוייק בתאים הרעים ובעיתוי הנכון. חשוב לציין שישנן צורות של הזדקנות תאית שאינן מובילות לסנסנס, ולכן אפילו לסנותרפיה מושלמת תהיה השפעה מוגבלת על מהלך ההזדקנות.
לפי התיאוריה המקובלת ביותר, הזדקנות היא תוצאה של הצטברות נזקים מיקרוסקופיים בגוף, בתוך ומחוץ לתאים, באופן שפוגע בתפקוד של רקמות ואיברים. למרות שהתהליכים והמבנים בהם חלים נזקים קשורים אחד בשני, ישנה חשיבות גדולה לסיווג שלהם לפי סכמה מוסכמת. סכמה כזאת תהווה מסגרת שתאפשר לקהילה המדעית לדון בתוצאות של מחקרים שונים ולפרש אותן ואת היחסים ביניהן. בשנת 2013 התפרסם בכתב העת היוקרתי Cell מחקר ספרותי מקיף [1] שנערך על ידי קבוצה של חוקרים בולטים במטרה לייצר מסגרת כזאת. במאמר, שהתפרסם תחת הכותרת The hallmarks of aging, החוקרים תיארו 9 "סימני היכר" (תרגום שלי למילה hallmarks) של הזדקנות ביונקים (בהשראת המאמר משנת 2000 The hallmarks of cancer שזכה להצלחה רבה [2], ובו מתוארים 6 גורמים של סרטן). בתור סימני היכר הם החשיבו רק שינויים תלויי-גיל שענו על 3 תנאים: 1. הם מופיעים בהזדקנות נורמלית; 2. הגברה שלהם בניסוי מאיצה את ההזדקנות; 3. צמצום שלהם בניסוי מאט את ההזדקנות ומאריך את משך החיים.
נכון לספטמבר 2021, המאמר צוטט יותר מ-8,000 פעמים, והוא נחשב לאבן דרך בביוגרונטולוגיה. מעבר לזה שהוא מהווה סקירה מוצלחת של התחום כולו, הוא מאפשר לכל מדען למקם את עצמו על מפת הדרכים של הביוגרונטולוגיה. כמעט כל הרצאה מדעית על מחקר בהזדקנות נפתחת בהתייחסות למאמר הזה, ושיוך של המחקר לאחת מ-9 הזרועות.
המאמר עצמו הוא עמוס, טכני ויבש, ולא נגיש להדיוטות. בפוסט הזה אני מנסה לתאר בקצרה את כל 9 סימני ההיכר של ההזדקנות בליווי הסבר של המושגים הביולוגיים הבסיסיים. האיורים באדיבות ויקיפדיה.
מתוך [1]. תשעת סימני ההיכר של הזדקנות.
אי-יציבות גנומית
"גנום" הוא כינוי לכלל המידע הגנטי של האורגניזם, שהוא גם החומר התורשתי, כלומר שאנחנו מעבירים אותו לצאצאים שלנו. מידע גנטי מקודד במולקולת דנא (DNA), שבנויה משני גדילים ארוכים מאוד שמורכבים מיחידות חוזרות שנקראות חומצות גרעין, וכרוכים ביחד במבנה של סליל כפול. יש 4 סוגים של חומצות גרעין (שנקראות בקיצור C, G, A, ו-T), ולכן הקוד הגנטי הוא כמו מחרוזת ארוכה שבנויה מ-4 אותיות. שני הגדילים בסליל משלימים אחד את השני ומכילים בעצם את אותו מידע, כיוון שכל חומצת גרעין בסליל אחד נקשרת עם בת הזוג שלה בסליל השני (C תמיד הולכת עם G וA תמיד הולכת עם T).
מימין, קטע קצר ממולקולת דנא ו-4 חומצות הגרעין. משמאל, מולקולת רנא (יוסבר בהמשך). מתוך הערך חומצת גרעין בויקיפדיה.
בבני אדם, מדובר במחרוזת באורך 3 מיליארד תווים! כל תא בגוף מכיל עותק אחד של מולקולת דנא, שמקופל וארוז ביחידות שנקראות כרומוזומים (לבני אדם יש 46 כרומוזומים). האריזה הקומפקטית מאפשרת למולקולת הדנא שאורכה הכולל כשני מטר (בבני אדם), להתאים אל תוך גרעין התא שגודלו מיקרומטרים אחדים (מכאן השם חומצות גרעין, אם כי בחיידקים למשל יש דנא אבל אין גרעין תא).
הדנא (ביחד עם קלטים מהסביבה) קובע את התכונות של האורגניזם. כל אורגניזם רב-תאי מתחיל את החיים כתא בודד (ביצית מופרית) ומתפתח על בסיס הוראות שמקודדת בדנא של התא הזה. בהתאם להוראות האלה התא מתחלק שוב ושוב וכך נבנים כל האיברים והמערכות של הגוף. כלומר הדנא משמש כתוכנית בנייה. גם לאחר ההתפתחות, באורגניזם הבוגר, הדנא ממשיך לשמש כדי לתאם את הפעילות הפנימית של כל התאים. מרכיבים שונים בתא "קוראים" את ההוראות בדנא, ומייצרים חלבונים בהתאם להוראות האלה. החלבונים מבצעים את כל המשימות הביולוגית – חלוקת תא, נשימה תאית, מטבוליזם וכו' וכו'.
בכל תא בגוף יש עותק זהה של מולקולת דנא, והיא מהווה את ספר ההוראות של התא. לכן, פגיעה בדנא יכולה לשנות את הפעילות של התא. כאן טמון פוטנציאל לנזק שיכול להיות חלק מתהליך ההזדקנות. הדנא ניזוק באופן תדיר על ידי גורמים חיצוניים ופנימיים. למשל, כשהתא מתחלק יש חלבונים שמשכפלים את הדנא (כדי ליצור עוד עותק שלו – אחד לכל תא). התהליך הזה הוא לא מושלם והעותק המשוכפל יכול להיות שונה במקצת מהעותק המקורי, כלומר בחלק מחומצות הגרעין. חומצת הגרעין במיקום מסויים ברצף הדנא החדש יכולה להשתנות מ-C ל-A, למשל, או אפילו להיות חסרה ברצף החדש (כמו לשמוט אות בספר). זה נקרא מוטציה. תוצאה אפשרית של מוטציה היא שינוי בחלבון או בחלבונים שהתא מייצר, ולכן שינוי בתפקוד שלו. בנוסף יכולות לקרות "תאונות" כימיות בתוך התא (למשל חמצון), שבמהלכן מולקולת הדנא נשברת. גם גורמים חיצוניים כמו קרינת UV מהשמש יכולים לשבור את הדנא. התא מצוייד בשלל מנגנונים שנועדו לטפל בנזק לדנא, אבל הם לא מושלמים. שבר בדנא שלא מתוקן יכול לעורר תגובת נזק כרונית וגם עשוי לעצור את הבניה של חלבונים מסויימים. תיקון לקוי יכול להוביל למוטציה.
בגלל המרכזיות של דנא בתהליכי החיים, לא קשה להבין למה נזק לדנא (אי-יציבות גנומית) יכול לתרום לתהליך ההזדקנות. ואכן, נזק מצטבר בדנא מקושר עם הזדקנות ביצורים רבים. אצל מספר בעלי חיים עם תוחלת חיים ארוכה במיוחד, כמו החולד העירום, נמדדה השקעה יתרה בתיקון נזקים לדנא. מאידך, תסמונת וורנר, שמשפיעה על 1 מכל 100,000 בני אדם, היא סוג של הזדקנות מואצת (פרוגריה) שנובעת מתיקון לקוי של נזק לדנא.
הצטברות של חלבונים פגומים
התא הוא מפעל של חלבונים, שמסונתזים (נבנים) על בסיס הדנא. לפי הדוגמה (dogma) המרכזית של הביולוגיה המולקולרית, מקטעים של מולקולת הדנא (שנקראים גנים) משמשים כתבנית לסינתזה של חלבונים (בתהליך רב שלבי מורכב שכולל גם סינתזה (שעתוק) של רנא כשלב ביניים). תהליך זה נקרא ביטוי גנים.
תרשים של סינתזת חלבונית. מתוך הערך חלבון בויקיפדיה.
הדנא הוא תוכנית העבודה הביולוגית, והחלבון הוא סוס העבודה. החלבונים מרכיבים את רוב המבנים בתא ומבצעים את רוב התהליכים הביוכימיים בתא. חלבונים הם שרשראות ארוכות של חומצות אמינו. בעוד שיש 4 סוגים של חומצות גרעין, יש 20 סוגים של חומצות אמינו. כדי למלא את התפקיד שלהם, כל חלבון מתקפל למבנה תלת-מימדי ייחודי, בהתאם לרצף חומצות האמינו שמרכיבות אותו. חלבון מקופל הוא בעל צורה מרחבית ייחודית והוא "דביק" בנקודות מסויימות. אפשר לחשוב על חלבון כעל "מפתח" לביצוע של תהליכים תאיים מסויימים.
תהליך הקיפול של החלבון הוא ספונטני ומכיל אלמנט אקראי, ולכן מידי פעם מתקבל חלבון בעל מבנה לא תקין (חלבונים לא תקינים יכולים להיווצר גם כתוצאה של מוטציות בדנא, כאמור). חלבון שלא קיבל את הצורה המרחבית הנכונה לא יכול לבצע את הפעילות המיועדת שלו, כמו שמפתח פגום לא יכול לפתוח כספת. בתא יש מנגנונים שמייצבים חלבונים תקינים ומתקנים או מסלקים חלבונים בלתי תקינים, כך שבין השנים נשמר שיווי משקל. עם ההזדקנות שיווי המשקל הזה מופר, וחלבונים לא תקינים מצטברים כפסולת. לפעמים החלבונים האלה, בשל הפגם שלהם, הם עמידים במיוחד לפירוק. לפעמים הם גם בעלי נטייה ליצור צברים. צברים של חלבונים פגומים מפריעים לפעילות של התא.
מחקרים בחיות הראו כי ירידה ברמות של חלבונים סוככים, שנועדו לסייע בקיפול תקין של חלבונים אחרים, תורמת להזדקנות. כך גם ירידה בפעילות של מערכות פירוק חלבונים פגומים כמו אוטופגיה והליזוזום. בנוסף, הצטברות של חלבונים בלתי תקינים מקושרת עם מחלות הזקנה אלצהיימר, פרקינסון וקטרקט.
התקצרות טלומרים
התקצרות טלומרים היא דוגמא למנגנון הזדקנות שהוא לא בדיוק "נזק אקראי". טלומרים הם חלק ממולקולת הדנא שנמצא בקצה של הכרומוזום, ומכאן שמם (טלוס = קצה ביוונית). כשדנא משתכפל בתהליך חלוקת התא, מנגנון השכפול (דנא פולימראז) "מפספס" את הקצה כיוון שהוא משמש אותו לעגינה. כדי להשלים את הקצה החסר יש צורך באנזים שנקרא טלומראז, שלא מיוצר ברוב התאים הבוגרים בגוף. לכן, עם כל חלוקת תא, הטלומרים בקצות הכרומוזומים מתקצרים.
טלומרים מתקצרים עם כל חלוקת תא. מתוך הערך טלומרים בויקיפדיה.
המידע שמקודד בטלומרים הוא אמנם חסר משמעות גנטית, אבל לטלומרים יש תפקיד חשוב בהגנה על מבנה ויציבות הכרומוזום. הם כמו הפלסטיק בקצה של שרוך שמונע ממנו מלהפרם. כשהטלומרים נשחקים, הכרומוזום מתפרק והתא מפסיק להתחלק. לכן הטלומרים מהווים מעיין "פתיל השהייה" שקובע מתי התא יפסיק להתחלק. תאים שמייצרים טלומראז יכולים להמשיך להתחלק ללא גבול (תאים סרטניים אוהבים לנצל את זה).
בעבר היתה סברה שטלומרים הם קוצב זמן פנימי לא רק לחלוקת התא אלא למשך החיים. הרעיון הזה איבד את אחיזתו כשהתברר שבמינים של בעלי חיים הטלומרים לא מתקצרים אלא מתארכים במשך החיים שלהם, ולמרות זאת הם מזדקנים. אמנם התקצרות טלומרים אינה הגורם הבלעדי להזדקנות, אבל מחקרים הראו קשר בין אורך של טלומרים לתוחלת חיים בעכברים ובבני אדם, ובאמצעות הארכת טלומרים על ידי טלומראז הצליחו להסב לאחור היבטים מסויימים של הזדקנות.
שינויים אפיגנטיים
בתאים מסוגים שונים באותו גוף (כמו תא עין ותא עור) יש את אותו דנא (עד כדי מוטציות שנרכשות במהלך החיים), ובכל זאת הם בעלי מבנה ותפקוד שונים. זאת הודות לאפיגנטיקה (אפי = מעל), מושג שמתייחס לשינויים תורשתיים בתפקוד הגנים שלא כרוכים בשינוי רצף הדנא. השינויים האלה כוללים את אופן הקיפול והאריזה של הדנא. כשתא מתחלק, הוא מוריש לא רק את רצף הדנא שלו אלא גם את אופן הקיפול שלו.
כפי שהסברתי, הדנא ארוז במבנה שנקרא כרומוזום. מה שלא ציינתי זה שהכרומוזום אינו מורכב רק ממולקולת דנא, אלא מולקולת הדנא כרוכה סביב חלבונים הנקראים היסטונים. אופן הקיפול המדוייק נשלט על ידי התווספות והתנתקות של מולקולות מתיל ואצטיל מהדנא וההיסטונים סביבם הוא כרוך. אלה קובעים איזה חלקים בדנא חשופים בכל רגע ורגע, ובהתאם לכך איזה גנים מבוטאים בתא. כלומר, איזה מקטעים בדנא (גנים) ישמשו כהוראות לבנייה של חלבונים (וגם רנא, אבל אני לא נוגע בזה כרגע). כל תא מתאפיין בסט הגנים שהוא מבטא, וזה קובע את התכונות הכלליות שלו (את סוג התא) ובמידה מסויימת גם את המצב שלו בכל רגע נתון (האם הוא מתחלק, נושם, אוכל וכו'). זוהי אפיגנטיקה.
במהלך ההזדקנות חלים שינויים אפיגנטיים בכל תאי הגוף, שמשפיעים על ביטוי גנים. בכל סוג תא מושפע ביטוי של גנים ספציפיים כתוצאה מההזדקנות, אבל בנוסף ישנה תופעה גלובלית של דה-רגולציה של ביטוי הגנים. כלומר, ביטוי הגנים נעשה יותר רועש, או פחות מדוייק. התפקוד הפיזיולוגי של התא קשור לפרופיל ביטוי הגנים שלו, ולכן הוא יכול להנזק עקב השינויים האפיגנטיים.
בניגוד למוטציות (שכרוכות באובדן בלתי-הפיך של מידע), שינויים אפיגנטיים הם הפיכים. מספר מחקרים הראו שרסטורציה של מצב אפיגנטי צעיר נוגדת תהליכי הזדקנות.
שיבוש מנגנוני חישת מזון
מקור ההזנה העיקרי של תאים הוא גלוקוז, סוכר פשוט אותו הם סופגים מהדם. אינסולין הוא הורמון שמופרש מהלבלב כדי לדווח לתאים ברחבי הגוף על רמות הגלוקוז בדם. התאים מודדים את כמות האינסולין בדם באמצעות קולטנים מיוחדים, וככה הם לומדים כמה מזון זמין ישנו. ככל שיותר קולטנים של אינסולין קושרים מולקולות אינסולין, התא חושב שיש יותר אוכל ומתאים את הפעילות שלו. בנוסף לאינסולין, גם הורמון הגדילה IGF-1, שמופרש מהכבד, יכול להקשר לקולטן אינסולין, ולגרור את אותה תגובה של התא. התהליכים התאיים שהקולטן מפעיל נקראים לפיכך “(insulin and IGF-1 signaling (IIS” .
IIS הוא מנגנון שמור מבחינה אבולוציונית, כלומר הוא פועל בצורה דומה ביצורים רבים, החל משמרים חד-תאיים וכלה בפרימאטים. אחד הגילויים החשובים בביוגרונטולוגיה היא חשיבותו של IIS ברגולציה של הזדקנות. דיכוי של IIS מעכב את ההזדקנות ומאריך את משך החיים. כלומר, כשתאים חשים שיש פחות מזון הפעילות שלהם משתנה באופן שמאפשר חיים ארוכים יותר. גילוי התפקיד של המסלול הזה הסביר תופעה שהיתה ידועה במשך שנים רבות, שהגבלה קלורית מאריכה את משך החיים ביצורים שונים. לדוגמא, בעכברי מעבדה, הפחתה של הצריכה הקלורית לכשליש מהצריכה הרגילה (סף הרעב), נותנת בוסט של כ-30% לתוחלת החיים. תוצאות דומות נצפו בשמרים, תולעים, זבובים, ואפילו קופי רזוס.
עם הגיל ישנה ירידה טבעית בפעילות IIS, שנועדה ככל הנראה להגן על הגוף על ידי צמצום של חלוקת תאים ופעילות מטאבולית לנוכח נזק מצטבר. רמות נמוכות מידי של IIS הן קטלניות, ולכן התגובה ההגנתית עשויה להפוך לבסוף למזיקה ולמעשה לעודד הזדקנות.
מלבד ציר הIIS, ישנן שלוש מערכות נוספות של חישת מזון שנחקרות בהקשר של הזדקנות: mTOR, שחשה ברמות של חומצות אמינו בדם, ו-AMPK וסירטואינים, שחשים מצבים של מחסור במזון. מחקרים הראו שדיכוי של mTOR גורר הארכת חיים. אפשר להשיג את האפקט הזה באמצעות רפמיצין (mTOR זה ראשי תיבות של mechanistic Target Of Rapamycin), חומר שמיוצר על ידי החיידק Streptomyces hygroscopius שהתגלה בשנות ה-60 בדגימות אדמה מאיי פסחא. החומר הזה משמש ברפואה כתכשיר אנטי-פטרייתי וכמדכא של מערכת החיסון, והוא מאושר לטיפול במושתלי איברים כדי למנוע דחייה של האיבר. הסגולות של רפמיצין כנוגד הזדקנות עדיין נמצאות תחת חקירה, והן נשקלות מול תופעות הלוואי שלו. ככל הנראה, טיפול ברפמיצין ביחד עם הגבלה קלורית לא נותן יתרון לעומת הגבלה קלורית נטו, ומכאן אפשר ללמוד שדיכוי של רפמיצין הוא חלק מהמנגנון שדרכו פועלת הגבלה קלורית. בעקבות רפמיצין, תכשירים נוספים שמחקים הגבלה קלורית נחקרים כיום כנוגדי הזדקנות.
שני חיישני המזון הנוספים, AMPK וסירטואינים, פועלים בכיוון ההפוך לIIS וmTOR, ומאותתים על מחסור במזון זמין. על כן הגברה שלהם מעכבת את ההזדקנות. ההשפעות מעכבות ההזדקנות של תרופה אנטי-סכרתית בשם מטפורמין כנראה קשורות להפעלה של AMPK. גם סירטואינים ניתן להגביר ללא הגבלה קלורית, בעזרת רסברטרול, חומר שמצוי בכמויות קטנות בקליפות ענבים.
אפשר לומר באופן כללי שזמינות נמוכה של מזון היא נוגדת הזדקנות, בעוד שזמינות גבוהה מעודדת גדילה והזדקנות. זה עולה בקנה אחד עם התיאוריה של Disposable soma, שטוענת שיש שקלול תמורות בין גדילה לבין אריכות ימים.
פגיעה במיטוכונדריה
מיטוכונדריון הוא אברון (אלמנט גדול בתא) שקיים בעותקים רבים (מיטוכונדריה) בתוך תאים איוקריוטים (תאים בעלי גרעין, שמאפיינים יצורים רב-תאיים וחלק מהיצורים החד-תאיים). המיטוכונדריון אחראי על הפקת אנרגיה (תהליך שנקרא גם נשימה תאית), וגם מכיל חלק קטן מהדנא בתא (בנוסף לדנא שנמצא בגרעין התא). בתהליך הנשימה התאית, חמצן (שנצרך בנשימה) מגיב עם פחמן (שנצרך באכילה) כדי לשחרר אנרגיה שמשמשת להנעת כל התהליכים תאיים. אחד מתוצרי הלוואי של התהליך הזה הוא רדיקלי חמצן, שהם מולקולות חמצן בעלות אלקטרון עודף (ולכן טעונות שלילית). רדיקלי חמצן הם ריאקטיביים ביותר מבחינה כימית, כלומר הם נוטים להגיב עם מולקולות אחרות ולשנות אותן. רדיקל חמצן אחד יכול ליצור תגובת שרשרת כימית שמשפיעה על המון מולקולת.
עם ההזדקנות, נוצרים במיטוכונדריה רדיקלי חמצן ביתר. בשל האקטיביות הכימית שלהם, רדיקלי חמצן יכולים לפגוע במעטפת התא או ליצור שברים בדנא, למשל, ומכאן הרעיון שהם גורמים להזדקנות. למשך תקופה קצרה בשנות ה-60 האמינו שהם האחראיים הבלעדיים להזדקנות (ע"ע תיאוריית הרדיקלים החופשיים של ההזדקנות), אבל מאז הצטברו ראיות שסותרות את הרעיון הזה. למשל, בשמרים ותולעים פעילות מוגברת של רדיקלי חמצן מאריכה את משך החיים. ככל הנראה, רדיקלי חמצן מאותתים על קיומו של נזק במטרה להגן על התא, אבל לבסוף נעשים למזיקים בעצמם. לכן רדיקלי חמצן הם חרב פיפיות, דוגמא לפליאוטרופיה אנטגוניסטית.
המיטוכונדריה מעורבים בתהליך הזדקנות גם באופן שלא תלוי ברדיקלי חמצן. היעילות שלהם יורדת עם הגיל כתוצאה של תהליכים שונים כמו מוטציות בדנא המיטוכונדריאלי. הייצור של מיטוכונדריה חדשים בתא פוחת, ומצד שני יש יותר ויותר מיטוכונדריה פגומים שלא סולקו מהתא. מחקרים שונים הראו שהאצת התהליכים האלה מאיצה את ההזדקנות.
מאידך, רמות נמוכות של רעילות במיטוכונדריה מעוררות תגובת פיצוי בעלת השפעה חיובית על תפקוד התא ועל משך חיים. התופעה שנזק מתון הוא בעל השפעה כוללת חיובית נקראת הורמזיס. זהו עקרון הפעולה מאחורי האפקט של אימוני כושר וצום, שפוגעים בגוף בטווח מיידי אבל מטיבים עם הבריאות בטווח הארוך. קיימת השערה שההשפעות האלה מתווכות על ידי המיטוכונדיה.
הזדקנות תאית (cellular senescence)
הגוף נמצא בתהליך תמידי של התחדשות תאים. בתהליך הזה, תאים שצברו נזק אקוטי מתאבדים (בתהליך שנקרא אפופטוזה), ותאים אחרים מתחלקים כדי לתפוס את מקומם. במצבים מסויימים, התא הפגוע לא מתאבד אלא פוסק מלהתחלק כדי לעצור את הפצת הנזק, אבל שומר על פעילות מטאבולית וממשיך למלא את התפקיד הפיזיולוגי שלו. מצב זה נקרא cellular senescence, או בתרגום חופשי לעברית הזדקנות תאית. כדי להמנע מבלבול עם הזדקנות במובן הרחב יותר, נכנה את המצב הזה סנסנס. מעבר לעצירת מחזור התא, סנסנס מאופיין בשינויים במבנה התא ובפרופיל החלבונים שמופרשים ממנו (תאים מפרישים חלבונים, למשל הורמונים וגורמי גדילה, כדי לתקשר עם תאים אחרים, סמוכים וברקמות מרוחקות).
סנסנס זוהה לראשונה בשנות ה-60 בניסויים שנערכו בתרבית תאים, כגבול לפוטנציאל החלוקה של תאי סיב, שחלוקתם נעצרה אחרי מספר קבוע של מחזורים (כ-40). מחקרים מאוחרים יותר גילו שהמנגנון מאחורי עצירת החלוקה הוא התקצרות טלומרים שתוארה לעיל, אבל כיום יודעים שתא יכול להכנס לסנסנס כתגובה לנזק מסוגים שונים, כמו נזק לדנא ושינויים אפיגנטיים. רק תאים סרטניים עוקפים את מנגנון הסנסנס ומתחלקים ללא גבול.
סנסנס חל בתאים ברקמות שונות במהלך החיים, ותאים אלה מסולקים על ידי מערכת החיסון, שמגבילה את הכמות שלהם, ומוחלפים על ידי תאים בריאים. אבל עם הגיל, כתוצאה של עליה בייצור הנזק המיקרוסקופי או החלשות של מערכת החיסון, ישנה הצטברות של תאים סנסנטיים. מאידך, מאגר תאי הגזע הבריאים שאמורים להחליף אותם הולך ומצטמצם, כפי שאסביר בהמשך.
תאים סנסנטיים מפרישים קוקטייל של מולקולות שפוגעות בתפקוד התקין של הרקמה. הקוקטייל הזה כולל גורמים פרו-דלקתיים, גורמי גדילה, ואנזימים שונים שמפרקים חלבונים. אלה נקראים באופן קולקטיבי senescence-associated secretory phenotype או SASP. בגלל ההשפעה השלילית של SASP, ההצטברות של תאים סנסנטיים תורמת לתהליך ההזדקנות. סילוק ממוקד של תאים סנסנטיים, וכן עיכוב של SASP, מעכבים את ההזדקנות ומאריכים את משך החיים בעכברים. לכן ישנו היום מירוץ מדעי לגילוי או פיתוח של תרכיבים שמסלקים תאים סנסנטיים.
כמו מנגנוני חישת נוטריינטים ועקה של רדיקלי חמצן, גם סנסנס הוא מנגנון בעל תפקיד כפול וסותר, בהתאם לתיאוריית הפליאוטרופיה האנטגוניסטית. יש לו תפקיד חיובי בהכלת נזק מיקרוסקופי (למשל מוטציות סרטניות) ומניעה של ההתפשטות שלו, אבל עם הזמן יש הצטברות של תאים כאלה שהיא מזיקה ותורמת להזדקנות.
דילול תאי גזע
בגוף ישנם סוגים שונים של תאים (תאי עור, תאי שריר וכו'), אבל מקור כל התאים האלה בתא אחד שהוא הביצית המופרית (זיגוטה). במהלך ההתפתחות תאים מתחלקים ומתרבים, ורוכשים תכונות שמאפשרות להם למלא את הייעוד שלהם כתאי עור, שריר או אחרים. התהליך בו תאים רוכשים התמחות ספציפית נקרא התמיינות. רוב התאים בגוף הבוגר רכשו התמחות כזאת או אחרת בהתאם לאיבר אליו הם משתייכים, אבל בין התאים האלה, ובתוך נישות מוגנות ברקמה, אפשר למצוא מספר קטן של תאים שהם לא לגמרי ממויינים. הם עדיין יכולים להתמיין לאחד מכמה סוגי תאים (אבל לא לכל הסוגים), וגם להתחלק בחלוקה סימטרית (כלומר להפוך לשני תאים זהים) תוך שמירה על המצב הלא ממויין שמאפיין אותם. הם נקראים תאי גזע בוגרים, להבדיל מתאי גזע עובריים, שהם בעלי פוטנציאל התמיינות ליותר סוגי תא.
תאי גזע הם חיוניים לצורך חידוש הרקמה בהומאוסטזיס (כלומר להחליף תאים שמתים באופן שוטף) ובמקרים של פציעה (טראומה שבה מתים הרבה תאים בבת אחת). עם הגיל, כתוצאה של הנזקים המולקולריים שסקרתי, תאים אלה מתמעטים, נעשים פחות יעילים ופחות פעילים, וממצים את פוטנציאל החלוקה שלהם (נכנסים לסנסנס). כדי לשמר את פוטנציאל חידוש הרקמות שלהם, התאים האלה נמצאים רוב הזמן במצב רדום (quiescence). חוסר יכולת לשמר את המצב הזה מביא לדילול בטרם עת של המאגר. לכן עם ההזדקנות חלה ירידה בהורמונים שמעוררים אותם (כמו INK4a וIGF1). אבל למרות זאת חל דילול הדרגתי של מאגר תאי הגזע הבוגרים שלנו.
לתאי גזע יש השפעה מערכתית (על כלל הגוף). השתלה של תאי גזע מתורם צעיר אל גוף זקן יכולה לשפר את התפקוד של רקמות מרוחקות. מצד שני, תאי הגזע עצמם מושפעים מגורמים מערכתיים, למשל עירוי של דם זקן יכול לפגוע בתפקוד תאי גזע בגוף צעיר. בשל התפקיד שלהם בחידוש הגוף, להשתלה או "הצערה" של תאי גזע יש פוטנציאל טיפולי גדול.
שינויים בתקשורת הבין-תאית
בגוף קיימת רשת מסועפת של תקשורת בין תאית – הורמונלית, נוירונלית, נוירו-הורמונלית ואימונית (חיסונית). תאים מפרישים הורמונים כדי להעביר מסרים זה לזה דרך מערכת הדם. במהלך ההזדקנות הרשת הזאת נפגעת, וזה אחד הגורמים של תהליך ההזדקנות.
מבין מערכות התקשורת הבין-תאיות האלה, הנחקרת ביותר בהקשר של הזדקנות היא מערכת החיסון. ההזדקנות מושפעת ממערכת החיסון בשתי דרכים – על ידי החלשות של מערכת החיסון עצמה, כלומר הזדקנות של תאי החיסון, ועל ידי הפעלת יתר כרונית של מערכת החיסון (דלקת כרונית).
דלקת היא מצב שבו יש ייצור מוגבר של מולקולות מיוחדות, קרי ציטוקינים, כמוקינים ואינטרפרונים, על ידי תאים שונים, שנישאות בדם ומגייסות ומפעילות את תאי מערכת החיסון. היא נוצרת לרוב במצבים של זיהום או פציעה. הזדקנות מאופיינת בדלקתיות כרונית מתונה המכונה inflammaging. כלומר, בכל הרקמות בגוף אפשר למצוא בזקנה יותר מהמולקולות האלה, וגם יותר תאים של מערכת לחיסון שחודרים לרקמות בשל המולקולות האלה. דלקת כרונית פוגעת בתפקוד של תאי גזע ברקמות שונות, וגם מעורבת במחלות זקנה כמו סכרת סוג 2, השמנת יתר וטרשת עורקים. תכשירים מעכבי דלקתיות, כמו אספירין, מאריכים את משך החיים בעכברים.
כאמור, הזדקנות מאופיינת גם בהיחלשות כללית של מערכת החיסון, המכונה immunosenescence. החלשות של מערכת החיסון הופכת אותנו לפגיעים יותר לפתוגנים (למשל וירוס הקורונה), ומובילה להצטברות של פתוגנים שונים. בנוסף, מערכת החיסון אחראית על סילוק של תאים סנסנטיים, ולכן ירידה ביעילות שלה עשויה לתרום להצטברות של תאים אלה במהלך ההזדקנות.
9 הגורמים של ההזדקנות נחלקים ל-3 רמות. ארבעת הראשונים, קרי אי-יציבות גנומית, שינויים אפיגנטיים, הצטברות של חלבונים פגומים, והתקצרות טלומרים, מהווים את הצורה הבסיסית ביותר של נזק מולקולרי מצטבר. השלושה הבאים, קרי פגיעה במיטוכונדריה, הזדקנות תאית (סנסנס), ושיבוש מנגנוני חישת נוטריינטים, הם מנגנונים שנועדו להתמודד עם נזק ועקה, אבל גורמים נזק בעצמם כשהם נעשים כרוניים (גורמים ביולוגיים בעלי השפעות מנוגדות כתלות בהקשר נקראים פליאוטרופיים). שני הגורמים האחרונים, דילול של תאי גזע ושינויים בתקשורות הבין-תאית, הם ביטוי גבוה יותר של נזק, שמשפיע ישירות על הומאוסטזיס ותפקוד הרקמות.
יחסי הגומלין בין 9 הגורמים הללו, ותהליכים נוספים בגוף, הם מורכבים ביותר ועדיין לא מפוענחים לחלוטין. יחד עם זאת, ב-7 השנים מאז פרסום המאמר התמונה הכללית לא השתנתה מהותית, מה שיכול להעיד על השלמות שלה.
גַּ֚ם מֵעֵ֣ץ הַֽחַיִּ֔ים 